Epigénétique transgénérationnelle : les gènes n’expliquent pas tout

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Lors d’une conférence donnée le 1er février 2010 à UCLA, le Pr. Joseph Nadeau a exposé les résultats étonnants obtenus par son groupe de recherche. Historiquement, les travaux de Mendel ont permis à la biologie d’établir le lien entre génotype [1] et phénotype [2] par l’étude du résultat des croisements entre individus présentant une caractéristique phénotypique particulière. La puissance de calcul fournie par le développement de l’informatique permet aujourd’hui d’étendre ce type d’étude à l’ensemble du génome. Il en ressort que la vision mendélienne de la biologie ne permet pas d’expliquer totalement l’hérédité de certains traits. C’est par exemple le cas de l’autisme, transmis de façon héréditaire dans 90% des cas : l’étude des gènes ne permet actuellement d’expliquer que 10% de ces cas. Il apparaît dans les études menées par le Pr. Nadeau et son équipe que certaines caractéristiques parentales sont transmises aux enfants même lorsque le gène responsable de ces caractéristiques n’est pas transmis. Le Pr. Nadeau a donné 2 exemples au cours de cette présentation.

Cancer des testicules chez la souris

Une mutation connue influe sur le risque de développement d’un cancer des testicules chez la souris. En croisant des souris mutantes hétérozygotes [3] et wild-type [4] homozygotes et en étudiant le développement de cancer chez les enfants en fonction de leur génotype (muté/wild-type ou wild-type/wild-type), il apparaît que les enfants hétérozygotes nés d’un père mutant sont protégés du cancer tandis que les enfants hétérozygotes nés d’une mère mutante ne le sont pas, bien que leur génotype soit à priori équivalent.

L’étape suivante a consisté à étudier les enfants issus de parents présentant les caractéristiques suivantes :
Parent 1 : hétérozygote mutant A/+ sur le gène 1 et homozygote wild-type +/+ sur le gène 2
Parent 2 : homozygote wild-type +/+ sur le gène 1 et hétérozygote mutant B/+ sur le gène 2

Les gènes 1 et 2 sont connus pour leur rôle dans le développement du cancer. Il apparaît que leurs effets ne sont pas additifs : le risque de cancer chez les souris A/+ B/+ n’est pas la somme du risque chez les souris A/+ +/+ et chez les souris +/+ B/+. La découverte inattendue est cependant que le simple fait d’avoir un parent hétérozygote suffit à affecter le phénotype de l’enfant, même lorsque le caractère hétérozygote n’est pas hérité : l’hypothèse avancée est celle d’un mécanisme épigénétique transgénérationnel. Le croisement d’un enfant hétérozygote avec une souris wild-type a permis de montrer que l’effet de transfert de caractéristique épigénétique peut s’étendre sur au moins deux générations.

L’équipe du Pr. Nadeau a ensuite étudié les deux gènes impliqués et les protéines associées. L’une d’entre elle, Deadend1, joue un rôle de protection de l’ARN messager face aux dégradations dues à des fragments de micro-ARN, tandis que l’autre fait partie de la famille des cytidine deaminase, qui modifie certaines bases dans le code génétique. L’action combinée de ces deux protéines n’est encore pas clairement établie. Leur rôles dans le mécanisme de traduction pourrait cependant expliquer ce phénomène. Ces gènes ont également la particularité d’être exprimés au sein de "granules d’ARN" libérées en période de stress. La présence d’ARN messager et de granules d’ARN dans le sperme pourraient expliquer le transfert de traits non hérités génétiquement : les modifications apportées par les protéines qui en découlent permettant de transmettre une information aux enfants de façon épigénétique, donc sans modifier la séquence ADN.

Maladies métaboliques

Une seconde étude porte sur l’obésité, maladie sous l’influence évidente de l’environnement aussi bien que du génotype. L’étude du chromosome 6 chez la souris met en lumière ce que le Pr. Nadeau qualifie de "génétique fractale" : suivant la longueur du chromosome 6, les souris soumises à un régime riche en graisses et en sucre présentent ou non une résistance à l’obésité. L’étude du premier fragment de chromosome conférant une résistance à l’obésité a montré qu’il comprenait trois gènes ayant chacun une activité sur la régulation du taux de glucose dans le sang. Leur action n’est cependant pas cumulative et la piste de l’effet transgénérationnel est probable.

L’étude de croisement entre deux lignées de souris, B6 (obèse) et 161 (normale) a montré l’existence d’une résistance à l’obésité induite par le caractère hétérozygote B6 x 161, remontant sur au moins deux générations :
- les enfants ayant un génotype B6 issus de parents B6 sont obèses.
- les enfants ayant un génotype B6 issus de parents hétérozygotes B6 x 161 sont protégés.
- les enfants de deux de ces souris B6 protégées sont également protégés, même lorsqu’ils possèdent un génotype B6.

Conclusion

Le génotype d’un individu n’explique apparemment pas l’ensemble de son phénotype : il existe un mode de transfert de traits épigénétiques entre générations. La source et le mode de ce transfert ne sont pas encore connus. La connaissance des processus moléculaires impliqués permettrait probablement d’avoir une action sur ce phénomène.

Le caractère épigénétique de ce transfert de traits pourrait permettre de "simplifier" la thérapie génique : il n’est en effet pas nécessaire de modifier le code génétique lui-même. Le mécanisme n’est cependant pas encore connu et il n’est donc pour l’instant pas possible d’agir sur ce phénomène.

Cette étude montre également que l’étude individuelle d’un gène n’est pas suffisante et qu’il est nécessaire de la coupler à une étude du gène au sein de son environnement génomique, c’est-à-dire en prenant en compte le contexte génétique dans lequel se trouve chaque gène. Afin de poursuivre dans cette thématique de recherche, une collaboration entre chercheurs en laboratoire et statisticiens/informaticiens est nécessaire, au vu des masses de données à traiter.

[1] Le génotype est l’ensemble des gènes inclus dans une cellule. Pour la majorité des gènes, il existe plusieurs versions appelées "allèles", qui codent des protéines différentes. Par exemple, un gène peut coder une protéine responsable de la couleur des cheveux. La différence d’allèle chez les individus explique en partie la variété de couleurs de cheveux observée.

[2] Le phénotype est l’ensemble des caractéristiques observables chez un individu. Il est fonction à la fois du génotype (une personne possédant le génotype "cheveux noirs" aura cette caractéristique) mais également de l’environnement dans lequel l’individu se trouve (le soleil, l’âge, des teintures, etc. peuvent modifier la couleur des cheveux)

[3] Le génome humain comprend une paire de chaque chromosome. Chaque gène est donc présent en deux exemplaires au sein du génome. Un chromosome est hérité de la mère et un du père dans le cas de la reproduction sexuée. Pour chaque gène, un individu est dit "homozygote" lorsqu’il possède deux copies identiques du gène (les deux allèles sont identiques) et "hétérozygote" lorsque les deux gènes sont différents.

[4] Un gène est dit "wild-type" par opposition à un gène muté. Le génotype wild-type est donc celui de la population de contrôle.

Source :

Transgenerational genetic effects on cancer, metabolic diseases and behavior, Joseph Nadeau, 01/02/2010, UCLA Neuroscience Research Seminars and Lectures

Pour en savoir plus, contacts :


- Sur les travaux de Mendel en génétique (article Wikipedia) : http://fr.wikipedia.org/wiki/Gregor_Mendel
- Sur Joseph Nadeau (en Anglais) : http://genetics.case.edu/?page_id=5&LN=Nadeau&FN=Joseph
- Sur l’épigénétique (article Wikipedia) : http://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89pig%C3%A9n%C3%A9tique
- Sur la conférence organisée par le Pr. Nadeau à Rhodes du 9 au 14 Juillet : http://www.aegeanconferences.org/
Code brève
ADIT : 62198

Rédacteur :

Thomas Biedermann, deputy-sdv.mst@consulfrance-losangeles.org

Voir en ligne : http://www.bulletins-electroniques….