Exploiter les délétions non responsables des cancers pour les détruire les tumeurs

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En 2008, 12 millions d’américains vivaient avec un cancer. En 2012, environ 1.6 million de nouveaux cas sont attendus. La recherche de traitements pour soigner les nombreux types de cancers existants est une priorité. Plus particulièrement, trouver de nouveaux traitements permettant de cibler et tuer les cellules cancéreuses sans toucher les cellules saines environnantes est un enjeu majeur de la lutte contre les cancers.

Des chercheurs de l’université d’Harvard ont mis en évidence une nouvelle piste de traitement des cancers en ciblant des gènes essentiels à la cellule, homologues de gènes délétés (éliminés) dans les cellules cancéreuses.

Mutations génétiques et cancer

Les cancers sont dus à des modifications génétiques (mutations) survenues aléatoirement dans les cellules ou induites par un stress. Les cancers peuvent être provoqués, selon les mutations, par la disparition de gènes appelés gènes ’suppresseurs de tumeur’ ou par l’amplification ou la création d’oncogènes. L’apparition de ces mutations va alors participer à la transformation d’une cellule saine en cellule cancéreuse [1].

Le génome des cellules cancéreuses possède ainsi des modifications génétiques qui lui sont propres et qui les différencient des cellules saines du tissu les entourant. Ces mêmes mutations sont présentes dans toutes les cellules de la masse tumorale. Des traitements visant les modifications génétiques spécifiques des cellules tumorales devrait donc permettre l’élimination des cellules cancéreuses, sans toucher aux cellules saines environnantes. Ces recherches ont mené à la mise au point de traitements efficaces, par exemple pour les leucémies romyélocytaires aigues, certains mélanomes ou certains cancers du poumon [2].

Utiliser les délétions ’passagères’ pour éliminer les cellules cancéreuses

Les délétions causant l’apparition de cancer en supprimant un gène suppresseur de tumeur sont souvent plus larges que le gène lui-même et peuvent donc entraîner la perte d’autres gènes, voisins du gène suppresseur de tumeur. Des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute de l’école de médecine de Harvard ont donc fait l’hypothèse que, parmi ces gènes voisins délétés, certaines pertes pouvaient créer une vulnérabilité des cellules cancéreuses. En effet, de nombreux gènes du système métabolique sont présents dans le génome sous forme de ’familles’ de gènes homologues. Dès lors, si l’un de ces gènes est perdu dans la délétion, cela créerait une nouvelle cible de traitement spécifique des cellules tumorales en désactivant la deuxième copie du gène (figure 1) [3].


Figure 1 : Exploiter la vulnérabilité des cellules tumorales. (GST : Gène Suppresseur de Tumeur ; A1 et A2 : gènes homologues) Crédits : MST


Grâce aux nombreuses cartes génomiques des cancers aujourd’hui accessibles, les scientifiques ont cherché un gène (autre que le gène suppresseur de tumeur) délété dans les cellules de glioblastome (tumeur du cerveau) et possédant une activité essentielle à la survie de la cellule. Ils ont ainsi identifié le gène ENO1, voisin d’un gène suppresseur de tumeur et codant pour l’enolase, une enzyme essentielle de la glycolyse. L’enolase est codé par 3 gènes homologues : ENO1, exprimé de manière ubiquitaire ; ENO2, exprimé uniquement dans les tissus neuronaux ; et ENO3, exprimé dans les tissus musculaires. Dans les glioblastomes, ENO1 est responsable de 75 à 90% de l’activité enolase, faisant ainsi d’ENO2 une cible parfaite pour tester leur hypothèse. Les chercheurs américains ont ainsi pu démontrer que l’inhibition d’ENO2 (par voie pharmacologique ou génétique) est létale dans des cellules de glioblastomes délétées pour ENO1 [4]. Ces résultats ont été obtenus ex vivo, il s’agit maintenant pour les chercheurs de les valider in vivo, par exemple dans un modèle murin de glioblastome.

Jusqu’à présent, la majorité des équipes scientifiques se concentraient sur les mutations génétiques (délétion de gènes suppresseurs de tumeur ou amplification de gènes oncogènes) directement responsables de l’apparition du cancer. Cette étude présente alors une nouvelle façon de voir les mutations dans les cellules cancéreuses et ouvre de nouvelles perspectives de traitement ciblant spécifiquement les cellules tumorales : ces recherches sont largement facilitées par les nombreuses études et cartographies des génomes de cancers réalisées actuellement.

Code ADIT : 70831


Rédacteurs :


- Juliane Halftermeyer, deputy-sdv.at@ambascience-usa.org