Identification d’une étape clé dans la fabrication d’un composé marin aux propriétés anti-tumorales

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Des travaux de recherche au laboratoire biomédical marin du Scripps Institution of Oceanography à l’University of California de San Diego, ont conduit à la découverte inattendue de nouvelles informations sur le processus biologique fondamental utilisé par Salinispora tropica, une bactérie marine, pour synthétiser la Salinosporamide A, un composé naturel actuellement en cours d’essai clinique de phase I pour ses propriétés anti-tumorales. Cette découverte pourrait permettre le développement de nouvelles molécules dérivées de ce composé pour le traitement de maladies chez l’homme.

L’halogénation est une réaction chimique qui permet d’introduire un ou plusieurs atomes d’halogène sur des molécules. En fonction de l’élément impliqué, on parle de fluoration, chloration, bromation ou iodation. L’ajout d’un atome d’halogène permet souvent d’amplifier l’activité biologique des molécules. C’est par exemple le cas de la Salinosporamide A. L’ajout d’un atome de chlore permet à la molécule de se fixer de manière irréversible à sa cible, ce qui explique sa meilleure efficacité par rapport à son homologue B dépourvu de chlore.

L’équipe de recherche, menée par Bradley Moore, Professeur au Scripps Oceanography Center for Marine Biotechnology and Biomedicine et au Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, a découvert une enzyme responsable de la chloration appelée SalL chez S.tropica, qui utilise un mécanisme rare. En effet l’étude des mécanismes enzymatiques à l’origine de la chloration a montré que la majeure partie du temps, cette réaction se faisait par oxydation. Dans le cas de SalL, il s’agit d’une substitution nucléophile, c’est-à-dire une réaction chimique au cours de laquelle un groupe nucléophile, riche en électrons, attaque une molécule électrophile, pauvre en électrons, et remplace un groupe ou un atome, appelé groupe partant, ou nucléofuge. Des modifications métaboliques successives vont aboutir à la synthèse de la Salinosporamide A.

Le fait de connaître le mécanisme par lequel le composant naturel est produit in vivo, donne la possibilité aux chercheurs en biotechnologie et pharmacologie de manipuler les molécules clés pour designer de nouvelles versions de traitements dérivés de S.tropica. Ces découvertes devraient permettre le développement de traitements de seconde génération non trouvés dans la nature.

Source :


- Discovery and Characterization of a Marine Bacterial SAM-dependant Chlorinase, Eustaquio et al, Nat Chem Biol. 2008 Jan ;4(1):69-74 - http://www.nature.com/nchembio/journal/v4/n1/abs/nchembio.2007.56.html
- Researchers Uncover Key Trigger for Potent Cancer-Fighting Marine Product, Mario Aguilera, UCSD News Center, January 3, 2008 - http://ucsdnews.ucsd.edu/newsrel/science/01-08CancerFightingMarineProdcut.html
- Researchers Uncover Key Trigger for Potent Cancer-Fighting Marine Product, EurekAlert, 04/01/2008 - http://www.eurekalert.org/pub_releases/2008-01/uoc--ruk010408.php

Pour en savoir plus, contacts :


- Sur l’halogénation : http://fr.wikipedia.org/wiki/Halog%C3%A9nation
- Sur la substitution nucléophile : http://fr.wikipedia.org/wiki/Substitution_nucl%C3%A9ophile
- Sur BS Moore : http://pharmacy.ucsd.edu/faculty/moorebio.shtml
Code brève
ADIT : 52537

Rédacteur :

Camille Arnaud, deputy-sdv.mst@consulfrance-losangeles.org - Mireille Guyader, attache-sdv.mst@consulfrance-losangeles.org

Voir en ligne : http://www.bulletins-electroniques….