Identification de nouveaux mécanismes de propagation des sarcomes

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C’est en utilisant un modèle de souris qu’une équipe de chercheurs de l’Institut national du cancer (NCI), a découvert que l’interaction de deux protéines (gp78 et KAI1) dans les sarcomes favoriserait la propagation des cellules cancéreuses lors du processus métastasique. Ces recherches seront publiées dans la revue Nature Medecine en décembre 2007.

Les métastases se développent lorsque des cellules cancéreuses se détachent de la tumeur dite primaire, passent par le sang ou par le système lymphatique, et colonisent un nouvel organe ou des tissus sains. Ces mécanismes exigent l’activation et/ou la neutralisation de nombreux gènes qui jouent différents rôles dans la migration cellulaire ou encore dans la signalisation cellulaire.

Pour étudier les métastases, l’équipe du Center for Cancer Research (CCR), dirigée par Allan Weissman et Chand Khanna a employé une approche différente de celles couramment utilisées. En effet, plutôt que d’examiner les modifications génétiques et génomiques telles que la perte ou la surexpression de gènes qui empêcheraient ou favoriseraient le développement des métastases, l’équipe a concentré ses recherches sur les modifications chimiques post-traductionnelles des protéines. Ces changements peuvent en effet considérablement modifier la fonction ou le sort d’une protéine.

L’équipe a ainsi découvert, un facteur de propagation du cancer qui serait lié à la modification et la destruction d’une protéine, et non pas à la surexpression ou à la non expression d’un gène comme il est souvent observé. Pour cela, les chercheurs ont tout d’abord étudié la protéine transmembranaire gp78. Cette protéine, impliquée dans la dégradation du réticulum endoplasmique, est de la famille des E3 ubiquitines ligases. Son rôle est de catalyser le transfert de résidus ubiquitines sur divers substrats ciblés pour ensuite entraîner leur destruction lors de la réaction d’ubiquitination.

En inhibant l’activité de gp78, les chercheurs ont constaté que la propagation et la survie des cellules cancéreuses dans les modèles animaux avaient été considérablement réduites. L’équipe a également découvert que gp78 interagissait avec une autre protéine appelée KAI1 qui est classée comme suppressive des métastases. Le fait de rendre silencieuse l’activité de gp78 entraîne une hausse du taux de KAI1 et une diminution de la survie des cellules cancéreuses. Inversement, dans les cellules de sarcomes qui ont des concentrations élevées de gp78, KAI1 est la plupart du temps marquée par gp78 pour être détruite. Les scientifiques ont constaté que ce "musellement" des KAI1 dans les cellules cancéreuses favorisait à la fois la survie de cellules cancéreuses mais également celle des métastases.

Pour aller plus loin, l’équipe a examiné des échantillons de sarcomes de patients et a constaté que les tumeurs avec de faibles niveaux de gp78 avaient des niveaux plus élevés de KAI1, et qu’inversement un faible taux de gp78 est associé à un niveau élevé de KAI1. Bien que le nombre de sarcomes étudiés soit relativement faible, le résultat suggèrerait que l’ubiquitination de KAI1 par gp78 jouerait un rôle dans la propagation des sarcomes humains. Cela amène à se demander si l’ubiquitination des protéines par gp78 ne pourrait pas également affecter d’autres tumeurs.

En ce qui concerne les traitements thérapeutiques, ces résultats offrent une justification de l’utilisation des inhibiteurs de protéasome, tels que le bortézomib, et ouvrent des pistes pour la mise au point de médicaments interférant avec l’ubiquitination pour traiter les cancers métastatiques.

Ces résultats appuient également l’importance de l’étude des mécanismes post transcriptionnels, c’est-à-dire, au-delà de l’expression des gènes, afin de pouvoir expliquer les facteurs de progression du cancer et de développer de nouvelles approches thérapeutiques.

Source :


- "The ubiquitin ligase gp78 promotes sarcoma metastasis by targeting KAI1 for degradation." - Tsai YC, Mendoza A, Mariano JM, Zhou M, Kostova Z, Chen B, Veenstra T, Hewitt SM, Helman LJ, Khanna C, and Weissman. - 12/2007 - Nat Medecine Vol. 13 - No.12.
- "The tumor autocrine motility factor receptor, gp78, is a ubiquitin protein ligase implicated in degradation from the endoplasmic reticulum." - Shengyun Fang, Marco Ferrone, Cuihong Yang, Jane P. Jensen, Swati Tiwari, and Allan M. Weissman - PNAS - 04/12/2001 - Vol. 98 - No 25 - 14422-14427 - http://www.pnas.org/cgi/content/full/98/25/14422
- Newsletter du NCI - http://www.cancer.gov/newscenter/pressreleases/SarcomaWeissman

Pour en savoir plus, contacts :


- Les domaines Zinc finger et RING-finger : http://pages.usherbrooke.ca/bcm-514-bl/2c.html et http://www.ebi.ac.uk/interpro/IEntry?ac=IPR001841
- L’ubiquitination : http://pages.usherbrooke.ca/bcm-514-bl/3d.html
- Les sarcomes : http://www.cancers-sarcomes.info/nat_sarc.html
Biographies :
- Dr. Weissman - http://ccr.ncifcrf.gov/staff/staff.asp?profileid=6524,
- Dr. Khanna - http://ccr.cancer.gov/Staff/Staff.asp?profileid=8295.
Code brève
ADIT : 52108

Rédacteur :

Julien Moriggi (deputy-sdv.mst@ambafrance-us.org)

Voir en ligne : http://www.bulletins-electroniques….