Journée franco-américaine de l’innovation (FAID 2010) consacrée à la maladie d’Alzheimer : les principaux enseignements

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La MS&T consacre cette semaine deux articles de fond sur la Maladie d’Alzheimer, l’un sur une importante publication de "Science" et d’autre part à l’occasion de la journée franco-américaine de l’innovation consacrée à ce sujet (FAID 2010, Boston).

La huitième édition de la journée franco-américaine (FAID) organisée par la Mission scientifique (Section de Boston) a traité d’un thème de santé publique majeur pour la France et les Etats-Unis, la maladie d’Alzheimer.

Cette pathologie engendre un état de dépendance de la population la plus vulnérable de la société. Il s’agit d’une longue maladie chronique terriblement handicapante pour les personnes concernées mais également très lourde à gérer pour leur entourage et pour le personnel soignant. Elle est au centre du plan national français sur 5 ans, le plan Alzheimer 2008-2012 doté de moyens spécifiques axés sur la recherche scientifique et la prise en charge globale des patients et de leur entourage.

Cette réunion s’est déroulée le lundi 6 décembre au "Broad Institute", situé sur le campus du MIT. Institut commun au MIT et à Harvard, le "Broad" est un établissement collaboratif financé par des philanthropes, Eli et Edythe L. Broad [1]. Sans personnel propre, le "Broad" se voue à la réalisation de projets interdisciplinaires et innovants en sciences de la vie. En choisissant de gracieusement accueillir le FAID 2010 [2], le "Broad" souhaitait mettre en évidence son association à une manifestation franco-américaine de très haut niveau, sans but lucratif et tournée vers l’excellence scientifique.

Intitulée "Alzheimer’s Disease : The Pursuit of Personalized Medicine", l’édition 2010 a mis en avant les cinq points suivants :

1. Des interventions françaises et américaines portées par des scientifiques internationalement reconnus

Le pilotage scientifique du FAID 2010 revient d’une part à Philippe Amouyel (Directeur général de l’Institut Pasteur de Lille et Directeur Général de la Fondation du Plan Alzheimer) et d’autre part à John H. Growdon, directeur de l’unité "mémoire et troubles du mouvement" à l’hôpital Général du Massachusetts (MGH), directeur-fondateur du centre de recherche sur la maladie d’Alzheimer du Massachusetts et professeur de neurologie à l’école de médecine de Harvard.

Les deux directeurs scientifiques ont conçu la journée en faisant intervenir quatre experts français (les professeurs Checler, Dubois, Lehéricy, Orgogozo) représentant les principales instances françaises de recherche (INSERM, CHU) ainsi que 6 professeurs américains appartenant à des établissements de référence (dont les universités Johns Hopkins, de Pittsburg et de Harvard/MGH). Français ou américains, les intervenants étaient des experts reconnus internationalement, à l’instar de Guy McKhann qui a été le premier à formellement établir les critères de diagnostics de la maladie [3], ou Jean-Marc Orgogozo (CHU de Bordeaux) qui est une référence en matière d’approche thérapeutique.

2. Une participation qui assure une forte visibilité à l’expertise et réalisations françaises

Le séminaire FAID 2010 a réuni environ 130 participants dont 40% venant de la sphère hospitalo-universitaire. L’industrie biopharmaceutique ou biotechnologique ("Pfizer", "Biogen Idec", "Neurophage Pharmaceuticals", etc.) a représenté environ 25% de l’audience. 12% des autres participants appartenaient au secteur privé (consultants). On note également la présence de représentants consulaires (Canada, Allemagne et Grande-Bretagne), de deux journalistes spécialisés ("X’conomy", courtier en informations scientifiques, et le "Technology Review", publié par le MIT) et de participants venant d’Israël, du Brésil et du Canada.

3. Les principaux enseignements du FAID : entre promesses et déceptions

Les objectifs de cette édition 2010 du séminaire FAID ont été placés sous l’égide de la coopération scientifique et de la valorisation de la recherche française, en particulier à travers la promotion du Plan national Alzheimer et de la Fondation "Plan Alzheimer". L’approche globale de la maladie telle qu’elle a lieu en France dans le cadre d’une politique de santé publique est perçue aux Etats-Unis comme une avancée au service des patients.

De même, outre le haut niveau d’expertise en France, les partenaires américains considèrent que les bases de données de suivi des cohortes françaises constituent un sérieux avantage pour la recherche et les praticiens français. Inversement, les participants français reconnaissent que les Etats-Unis disposent d’importantes capacités de recherche, rapidement mobilisables et uniques, comme le centre d’épidémiologie génétique de Framingham relevant de l’Université de Boston et du NHLBI [4] dans le Maryland. Autre avantage américain : la présence de nombreuses sociétés de biotechnologie et des géants de la pharmacie qui consacrent des moyens considérables à la recherche sur la maladie.

La journée était conçue de telle façon que l’ensemble des aspects de la maladie puisse être abordé : de la génétique à l’approche biopharmaceutique en passant par la vision moléculaire, les nouveaux défis du diagnostic, les progrès de l’imagerie et les avancées thérapeutiques. Chacun dans leur domaine, les intervenants ont présenté les progrès en matière de recherche sur la maladie tout en reconnaissant implicitement que ces derniers sont lents en raison de la complexité de la maladie.

Six sessions ont été élaborées afin d’aborder tous les aspects de la maladie ; chacune suivies d’un panel de discussion pour favoriser les échanges de points de vue :

Philippe Amouyel et Sudha Seshadri (université de Boston) ont initié les débats avec la première session intitulée "New Genes for New Clues" [5]. Selon P. Amouyel, la maladie d’Alzheimer a des origines multifactorielles qui font intervenir des facteurs génétiques (60% héréditaire) et environnementaux. La combinaison des résultats génétiques et des données physiopathologiques ont permis de montrer l’implication des gènes CLU et CR1, de pair avec le gène APOE (gène codant pour l’Apolipoprotéine E), et les gènes PICALM et BIN 1 (gènes codant pour des protéines impliquées dans l’assemblage de la couche de clathrines) ; tous impliqués dans l’élimination des oligomères bêta-amyloides A ? [6]. Les gènes CLU, PICALM, and CR1 avaient récemment été identifiés comme facteurs de risque au stade tardif de la maladie Cette étude est un excellent exemple de collaboration scientifique entre la cohorte américaine CHARGE [7],basée sur l’analyse de trois générations successives de patients, et la cohorte européenne EADI (European Alzheimer Disease Initiative) [8],approche génomique globale ou GWAS (Genome-Wide Association Study) réalisée sur plus de 2 300 patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Les interventions de Bradley Hyman (MGH) et Frédéric Chécler (INSERM), ont été l’occasion d’aborder les aspects moléculaires de la maladie. F. Chécler s’est attaché à faire une analyse de la cascade amyéloide et à décrire deux stratégies visant à bloquer la toxicité liée aux peptides A ?. B. Hyman a présenté, quant à lui, le mécanisme des peptides A ? induisant la perte des synapses et impliquant le calcium, la calcineurine et l’activation des caspases. L’implication de la protéine tau n’a pas été abordée.

Les nouveaux critères de diagnostic de la maladie ont été presentés par trois experts : Guy McKhann (Université Johns Hopkins), Bruno Dubois (Hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris, INSERM) et Deborah Blacker (MGH). Dans un premier temps, Guy McKhann a détaillé les critères cliniques et cognitifs pour le diagnostic de la maladie récemment élaborés par le NIA "National Institute on Aging"). B. Dubois, quant à lui, a présenté une vision critique des critères de diagnostic du NINCDS-ADRDA [9] élaboré en 1984. Ce dernier propose une nouvelle définition de la maladie [10] et a introduit la notion de stade prodromique de la maladie d’Alzheimer faisant référence à la phase précoce symptomatique de la maladie, à opposer à la notion de dégradation cognitive modérée ("Mild Cognitive Impairement") non spécifique de la maladie d’Alzheimer. Enfin, D. Blaker a présenté les critères de diagnostic DSM-IV concernant les pathologies neurocognitives au sens large (démence, MCI, Alzheimer…) et publiées par l’Association psychiatrique Américaine.

Les apports de l’imagerie dans le diagnostic de la maladie ont été présentés par Chester Mathis, (université de Pittsburgh) et Stéphane Lehéricy (Hôpital Pitié-Salpêtrière). S. Lehéricy a exposé les techniques d’imagerie de la maladie par IRM (progression de la maladie et marqueurs de détection). C. Mathis, quant à lui, s’est focalisé sur la détection de la maladie par PET scan [11] en mettant en valeur les avancées réalisées dans ce domaine grâce au développement et à l’utilisation du biomarqueur PiB [12].

Les aspects thérapeutiques de la maladie ont fait l’objet d’interventions de Reisa Sperling (Harvard/Brigham and Women’s Hospital) et Jean-Marc Orgogozo, (CHU de Bordeaux). J.-M. Orgogozo a réalisé un état de l’art des traitements actuels et futurs. 2 types de thérapies :
- Thérapies symptomatiques (les inhibiteurs de la cholinestérase, la mémantine)
- Thérapies neuroprotectives (les inhibiteurs de la bêta et gamma sécrétase, l’immunothérapie, inhibiteurs de l’agrégation A ?42, etc.)

R. Sperling a, quant à elle, illustré l’importance des bio-marqueurs du liquide céphalorachidien LCR (Amyloide ?, protéine tau) dans le suivi de la maladie (voir schéma 1)


Enfin, la dernière session était consacrée aux perspectives des entreprises biopharmaceutiques qui évoluent désormais dans un système d’innovation soumis à de profondes transformations. Dana Hilt, directeur médical de "EnVivo Pharmaceuticals" a présenté les défis auxquels doivent faire face les petites entreprises biopharmaceutiques. Il avance que le développement de toute molécule est conditionné au coût de la preuve de concept et la stratégie thérapeutique (axé vers la thérapie symptomatique ou les traitements curatifs). Selon lui, les entreprises auraient plus de chance de développer leur molécule si celle-ci est axée sur le traitement symptomatique de la maladie. Celui-ci souligne enfin que le coût de développement des molécules dans ce domaine augmente considérablement et approche le milliard de dollars. Une des solutions apportée par les grandes sociétés pharmaceutiques est la réduction de 10% de leurs activités de recherche et l’externalisation de la R&D dans les phases précoces de la recherche pharmaceutique. Les grandes sociétés tendent à devenir des identificateurs de molécules prometteuses auprès des communautés scientifiques et des "développeurs" de médicaments [13].

4. La reconnaissance académique du FAID

Après la constitution d’un dossier technique, la Mission scientifique a également obtenu de l’hôpital de McLean, affilié à l’Ecole de Médecine de Harvard, une accréditation, c’est-à-dire la possibilité pour les médecins américains participants au FAID de bénéficier d’unités de valeur pour la formation médicale continue ("AMA PRA Category 1 Credit"). Pour information, le système en question est devenu la norme Etats-Unis.

5. Une impulsion à la collaboration

Si le FAID 2010 a mis en évidence le fort besoin d’interdisciplinarité pour aborder la maladie, il a aussi souligné la nécessité d’une plus grande collaboration internationale, certes, au niveau de la recherche, mais aussi au niveau de la pratique clinique. De même, une plus grande interaction entre les industriels et les chercheurs du domaine conditionne toute innovation.

Sur ces trois aspects, le FAID a donné une forte impulsion à des rapprochements bilatéraux, même si les intervenants et participants se connaissaient à travers les publications ou les instances internationales : en génétique, en imagerie, en approche thérapeutique, en matière de critères pour le diagnostic. Concernant ce dernier aspect, la méthodologie française portée par B. Dubois est mise en concurrence par les américains qui sont en train de procéder à une révision de leurs critères (travaux de G. McKhann et D. Blacker). L’enjeu est bien évidemment d’apporter une contribution française à ce que va devenir une norme internationale sur laquelle vont se caler les industriels et les organisations internationales. La participation de nombreuses entreprises a également donné lieu à des mises en relation avec les chercheurs français.

Sans doute a-t-il manqué un travail de synthèse à l’intersection de la génétique, du moléculaire et de l’approche thérapeutique. Aucun expert ne s’est senti en mesure de réaliser un tel exercice, y compris le professeur Orgogozo, qui a mis en perspective l’ensemble des approches thérapeutiques en cours dans le monde. Ces dernières se révèlent au final assez désolantes : le traitement de la maladie restera durablement difficile, en raison, notamment, du très faible nombre de composés thérapeutiques qui parviennent à atteindre la phase 3 des essais cliniques. Seules les perspectives en matière d’approche génétique sont prometteuses mais, là aussi, la recherche dans ce domaine est appelée à s’étaler sur de longues années.

[5] Traduction : "De nouveaux gènes pour de nouvelles pistes"

[7] Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology Consortium

[8] EADI "European Alzheimer’s Disease Initiative Consortium"

[11] PET pour "Positron emission tomography" ou tomographie par émission de positons

[12] PiB ou "Pittsburgh compound B", analogue fluorescent de thioflavine T inventé par les Profs Mathis et Klunk.

Source :

Séminaire du 6 décembre 2010 "2010 French American Innovation Day" intitulé "Alzheimer’s disease : The Pursuit of Personalized Medicine"

Pour en savoir plus, contacts :


- Plan Alzheimer 2008-2012 : http://www.plan-alzheimer.gouv.fr/
- Fondation "Plan Alzheimer" : http://www.fondation-alzheimer.org/
- Critère national de diagnostic de la Maladie d’Alzheimer (NIA/AA) : http://www.adrc.pitt.edu/documents/news/news2010Jul21.pdf
- [1] BE Etats-Unis 134 du 19/09/2008 "La Fondation BROAD ou la philanthropie au service de la médecine de haut niveau et… des ambitions scientifiques du Massachussetts" : ttp ://http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/56000.htm
- [2] Site Internet du FAID 2010 : http://faid2010.france-science.org/
- [3] Voir "Criteria for AD revised", https://www.alz.washington.edu/NONMEMBER/FALL10/McKahnNP.pdf
- [4] National Heart, Lung, and Blood Institute NHLBI http://www.nhlbi.nih.gov
- [6] Voir en détails les gènes impliqués dans le développement de la maladie, http://www.alzgene.org/TopResults.asp
- [9] Definition du NINCDS-ADRDA, http://en.wikipedia.org/wiki/NINCDS-ADRDA_Alzheimer%27s_Criteria
- [10] "Revising the definition of Alzheimer’s disease : a new lexicon" The Lancet Neurology (Volume 9, Issue 11, Pages 1118 - 1127) de novembre 2010
- [13] BE Etats-Unis 197 et 198 "Les métamorphoses de l’industrie du médicament ou le modèle 2.0 de la R&D pharmaceutique aux Etats-Unis" : http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/62401.htms et http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/62514.htm
Code brève
ADIT : 65395

Rédacteur :

Lynda Inséqué, deputy-inno.mst@consulfrance-boston.org ; Antoine Mynard, attache-inno.mst@consulfrance-boston.org,

Voir en ligne : http://www.bulletins-electroniques….