La vie de CRISPR Cas9 n’est pas un long fleuve tranquille

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CRISPR-Cas9, cette technologie révolutionnaire de la thérapie génique a beaucoup fait parler d’elle en Novembre dernier avec l’expérience de biohacking de Josiah Zayner qui l’a utilisé sans encadrement clinique ou scientifique pour augmenter la taille des muscles de son bras. J.Zayner n’est pas le seul intéressé par le biohacking, de nombreuses structures comme BosLab à Boston ou La Paillasse à Paris ont ouvert leurs portes ces dernières années pour permettre à tous les citoyens de découvrir les biotechnologies et de réaliser entre autres des manipulations génétiques plus ou moins complexe sur des microorganismes ce qui n’est pas sans poser questions.

Pour rappel, le système CRISPR-Cas9 initialement étudié chez les microorganismes, a été utilisé à partir de 2012 pour développer une technique simple et précise d’édition des gènes à l’aide de « ciseaux moléculaires » permettant d’ajouter ou de supprimer des mutations dans une cellule. Cette technique est le fruit de la collaboration entre une chercheuse américaine, Jennifer Doudna qui travaille actuellement à l’UC Berkeley, et une chercheuse française, Emmanuelle Charpentier aujourd’hui directrice du Max Planck Institute for Infection Biology à Berlin [1] . Elle a fait l’objet de brevets déposés par le Broad Institute de MIT et Harvard, l’Université de Californie, Berkeley, et l’Université de Vienne.

Les expériences de biohacking mises à part, la technologie CRISPR-Cas9 fait l’objet de recherches très sérieuses pour le développement de nouveaux traitements. Ex vivo, CRISPR-Cas9 peut être utilisée pour corriger une mutation présente dans certaines cellules, ces dernières étant réimplantées après modification. C’est l’approche retenue par une équipe de l’Université de Pékin pour le développement d’un vaccin génétique permettant de rendre des souris résistantes au VIH. L’utilisation de la technologie CRISPR Cas9 pour corriger in toto des mutations est également en cours d’étude. Bien que concurrentes, trois startup pionnières de cette technologie, Editas Medicine, Intellia Therapeutics, et CRISPR Therapeutics sont situées à Cambridge (Etats-Unis) tout près du Broad institute, l’un des épicentres académiques d’étude de CRISPR-Cas9.

Les premiers signaux d’alerte concernant les risques associés au développement de nouveaux traitements utilisant CRISPR-Cas9 sont apparus en mai dernier avec la publication d’une étude de cas chez la souris. Dans cette étude, des médecins de l’Université de Columbia, l’Université de Stanford et l’Université de l’Iowa ont observé de nombreuses mutations non souhaitées et potentiellement induites par l’introduction de CRISPR-Cas9 chez cette souris quelques mois plus tôt. Ces observations, préliminaires, ont donné lieu à une vive polémique dans le monde scientifique.

Fin 2017 relance cette polémique, avec la publication de nombreux articles scientifiques montrant les limites potentielles de l’utilisation de CRISPR-Cas9, ce qui semble repousser d’autant plus l’horizon d’une utilisation thérapeutique à grande échelle chez l’être humain.

En novembre dernier, une équipe de l’université de Cambridge au Royaume-Uni a mis en évidence l’incapacité pour la technologie CRISPR-Cas9 d’accéder aux mitochondries, à l’inverse d’autres technologies concurrentes de modification des gènes comme les TALENs. Or, les mitochondries sont des cibles thérapeutiques pour de nombreuses maladies et leur imperméabilité à CRISPR représente un véritable challenge pour le développement de cette technologie dans le domaine de la santé humaine.

Un deuxième article, publié en décembre dans la revue PNAS par Stuart H. Orkin , et Matthew C. Canver chercheurs au Harvard Stem Cell Institute, met en évidence la très forte sensibilité de la technologie CRISPR-Cas9 aux variations naturelles des gènes. Cette découverte est importante pour le développement de nouveaux traitements qui risquent de ne pas être efficaces voire d’avoir des effets secondaires indésirables en affectant d’autres gènes que celui qui était ciblé. Les futurs traitements basés sur la technologie CRISPR-Cas9 risquent donc de devoir être adaptés individuellement, ce qui risque d’entraîner un coût d’utilisation élevé.

De façon plus préoccupante, un troisième article publié le 5 janvier par une équipe de chercheurs de Stanford sur la plateforme BioRxiv montre la résistance naturelle de certains individus à un élément essentiel à la technologie CRISPR-Cas9, le composé Cas9. Cas9 n’est pas naturellement produit par le corps humain. Les chercheurs ont identifié une réponse immunitaire positive contre les deux variants de Cas9 les plus utilisées, SaCas9 (dérivée du Staphylocoque doré) et SpCas9 (dérivée du Streptocoque pyogène) chez 46% des personnes étudiées. Ces réponses immunitaires peuvent inactiver Cas9 et rendre la technologie inefficace. Dans les cas les plus graves, la présence de Cas9 pourrait entraîner une réaction immunitaire dangereuse nécessitant une hospitalisation.

La route au développement de nouveaux traitements à base de CRISPR-Cas9 ne fait cependant que commencer. Preuve de l’intérêt toujours aussi fort que suscite cette technologie, l’américain Editas et les français de Genomic Vision ont signé en octobre dernier un accord de partenariat en vue du lancement d’un essai clinique en 2020. Le rôle de Genomic vision dans cette collaboration est cruciale puisque qu’il est responsable, grâce à une technologie particulière de peignage moléculaire de valider la qualité des molécules d’édition du génome produites par Editas.

La concurrence reste toutefois rude entre les différents outils de thérapie génique, d’autres technologies d’édition des gènes comme les TALENS ou les Nucléases à doigts de Zinc commencent elles aussi à faire leurs premiers pas dans le monde du développement clinique.


Rédacteur
- Damien COLIN, Attaché adjoint pour la Science et la Technologie, Consulat Général de France à Boston, deputy2-inno@ambascience-usa.org