Le leader mondial de la synthèse totale s’installe à l’Université Rice et focalise sa recherche sur la lutte contre le cancer

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Des membres du Service Scientifique de l’Ambassade de France aux Etats-Unis ont eu l’occasion de rencontrer dernièrement le Dr. Kyriacos Costa Nicolaou, Chaire de Chimie Harry C. et Olga K. Wiess à l’Université Rice. Récemment arrivé sur Houston, son laboratoire est le leader mondial dans le domaine de la synthèse totale de molécules naturelles complexes. Il est l’auteur du livre "Molecules that Changed the World" mais surtout des 3 éditions du livre "Classics in Total Synthesis" que chaque étudiant français en chimie connaît bien tant il considéré comme la bible de la synthèse totale.


K.C. Nicolaou
Crédits : Royal Society of London


Son transfert à l’Université Rice en juin 2013 avec la majorité de son équipe, 30 doctorants et postdoctorants, depuis la Californie (Institut de recherche Scripps et Université de Californie à San Diego) a été rendu possible grâce à un généreux financement du CPRIT (Cancer Prevention & Research Institute of Texas). Grâce à cette opportunité offerte par l’Université Rice via le CPRIT, le Dr. Nicolaou se sent "comme un enfant dans un magasin de jouets" notamment parce que des paillasses sont encore disponibles pour accueillir de nouveaux chercheurs dans son équipe. Dans un article publié sur le site de l’université, le Dr. Nicolaou explique qu’il a "maintenant la possibilité de faire les choses qui lui ont manqué par le passé car il était trop occupé à faire de la recherche fondamentale. Il est temps d’utiliser toutes les technologies que son laboratoire a créé et toutes les leçons qu’ils en ont tirées pour transformer cette science fondamentale en des applications pratiques et cliniques" [1]. Cette citation montre bien le tournant qu’a pris le professeur dans ses activités scientifiques. Et, lors de son installation au sein du bâtiment de Recherche Collaborative en BioScience (BioScience Research Collaborative, BRC), Université Rice, le Dr. Nicolaou, dont les travaux ont été cités plus de 50.000 fois, a évoqué les nouveaux challenges pour la synthèse organique et en particulier dans le domaine de la recherche contre le cancer. Aujourd’hui, grâce au financement provenant du CPRIT ainsi qu’à d’autres financements provenant du NIH (National Institutes of Health), il va pouvoir relever ces défis.

Synthèse totale et choix de la molécule ciblée

La synthèse totale est une composante de la synthèse organique qui elle-même est une sous-partie de la chimie. Il s’agit de la méthode par laquelle l’homme tente de reproduire la nature pour obtenir certaines molécules. La synthèse totale d’une molécule naturelle comporte de nombreux défis et généralement plusieurs années sont nécessaires afin d’obtenir la molécule ciblée. Le travail de l’équipe du Dr. Nicolaou a souvent été comparé à l’ascension du Mont Everest même si lui préfère qualifier ces cibles de "belles" mais également de "diaboliques". Il préfère comparer la synthèse totale à une guerre avec de multiples batailles dont certaines sont parfois perdues. Même si une stratégie de synthèse est mise en place, les choses se passent rarement comme prévu, il faut battre en retraite, modifier sa stratégie et réessayer. Selon le Dr. Nicolaou, les chimistes de synthèse choisissent une nouvelle molécule naturelle en fonction de sa "beauté" et de son architecture mais également de sa rareté et de son potentiel en médecine ou pour le défi intellectuel qu’elle représente.

La complexité d’une synthèse totale n’est pas proportionnelle à la taille de la molécule, elle dépend des arrangements plus ou moins habituels entre atomes et des motifs structurels non répétés contrairement aux polymères. Plus la synthèse totale semble être complexe, plus les chances de découvrir de nouvelles stratégies de synthèse sont élevées. Et plus son importance en biologie et médecine est grande, plus les fruits de la récolte seront nombreux.

Au moins la moitié des principes actifs utilisés à ce jour dans les médicaments trouvent leur origine dans la nature sous forme de molécules naturelles, dans la majorité des cas, ou sous forme d’analogues qui sont des dérivés du produit naturel. Les modifications par rapport au produit naturel permettent d’augmenter l’efficacité thérapeutique et de diminuer la toxicité du composé. Le choix de la molécule à des fins thérapeutiques est très important car encore près de 90% des médicaments potentiels échouent avant leur mise sur le marché. Pour le Dr. Nicolaou, il est primordial d’améliorer le design des molécules pour diminuer ce pourcentage.

Principaux travaux du Professeur Nicolaou

Une sélection des travaux les plus importants du Dr. Nicolaou est mise en évidence dans un article du journal scientifique Proceedings of the Royal Society A, rédigé à l’occasion de son élection en tant que membre étranger de la Royal Society (Foreign Member of the Royal Society, ForMemRS) en 2013 et qui sera publié en couverture le 8 mars prochain [2]. "Les chimistes de synthèse organique ont la capacité de reproduire dans leurs laboratoires certaines des molécules naturelles les plus fascinantes et d’appliquer les stratégies et technologies de synthèse qu’ils ont développées pour construire des analogues de ces molécules. De telles molécules facilitent la biologie et la médecine car elles trouvent souvent des applications en terme d’outils biologiques ou de médicaments potentiels pour des études cliniques", c’est de cette façon que le Dr. Nicolaou commence le résumé de son article.

Les synthèses totales mises au point par l’équipe du Professeur Nicolaou les plus reconnues sont celles de calicheamicin γ1I, du Taxol et de la brevetoxin B.

Calicheamicin γ1I est un agent anti-cancéreux potentiel qui présente des propriétés cytotoxiques en coupant la double hélice de l’ADN tuant ainsi les cellules cancéreuses. Cette molécule, de type enediyne, a d’abord été isolée à partir de la bactérie Micromonospora echinospora dans les années 1980 dans le centre du Texas. Sa synthèse totale, publiée pour la première fois en 1992 a pris 5 ans aux chercheurs en raison de la complexité de sa structure et de la stabilité des intermédiaires de réactions mais elle leur a notamment permis de découvrir de nouvelles méthodes et de nouvelles stratégies de synthèses. Au cours de ce projet, les chercheurs ont pu synthétiser des analogues du composé avec une structure plus simple et des propriétés biologiques similaires [3]. Cette synthèse a posé les bases du domaine de recherche sur les enediynes comme antibiotique anti-cancéreux et elle est continuellement améliorée pour produire cette molécule et ses analogues en grande quantité et comme conjugués médicament-anticorps ("Antibody Drug Conjugates", ADCs).

Le Taxol, anticancéreux légendaire qui a contribué à la renommée du Professeur Nicolaou a été pour la première fois synthétisé en 1994 [4]. A l’origine isolé du bois d’if de l’Ouest et caractérisé au début des années 1970, le Taxol est resté une curiosité scientifique jusqu’au début des années 1980 où son mécanisme d¹action antimitotique a été découvert, permettant ainsi sa reconnaissance en tant qu’agent anti-cancéreux par la communauté scientifique. Il a ensuite été approuvé comme médicament au début des années 1990. Aujourd’hui il s’agit de l’anti-cancéreux le plus efficace et le plus utilisé. Le mécanisme d’action du Taxol est similaire au mécanisme antibactérien de la pénicilline et des autres antibiotiques de type β-lactame. Sa rareté naturelle couplée à une anticipation de la demande croissante en médicament ont créé une urgence à élaborer sa synthèse totale. C’est ainsi que de nombreux groupes de chercheurs dans le monde, comme l’équipe du Dr. Nicolaou, se sont lancés avec succès dans cette épopée. D’autres synthèses totales du Taxol ou d’analogues ont ensuite été mises au point, ce qui a permis de faciliter les recherches biologiques et de médicaments pour le traitement des cancers. D’après le Professeur Nicolaou, les synthèses totales du Taxol ont inspiré les chercheurs et permis des avancées dans ce domaine.

La brevetoxine B est une neurotoxine marine, produite par la dinoflagellé K. brevis, qui agit sur les poissons, les crustacés et l’homme en bloquant l’influx nerveux causant une maladie neurologique peu connue. La contamination humaine est due soit à une consommation de poissons ou de crustacés contaminés soit à une baignade dans une zone contaminée. La brevetoxine B présente une structure composée de 11 éthers cycliques allant de 6 à 8 atomes. Une telle structure était sans précédents à cette période, le challenge représenté par sa synthèse totale a forcé les chimistes organiciens à élever leur niveau de sophistication. Du moins c’est ce qui a motivé l’équipe du Professeur Nicolaou pour se lancer dans la synthèse totale de la brevetoxine B et par la suite de sa "soeur" la brevetoxine A. L’élément clé et la principale difficulté a été la mise en place d’une méthodologie de synthèse des éthers cycliques de différentes tailles. La synthèse totale de la brevetoxine B s’est achevée en 1995 après 12 ans de recherche et 123 étapes pour obtenir le composé final [5]. Ce projet a permis d’enrichir les connaissances sur cette biotoxine rare et de préparer le terrain pour plus d’avancées dans le domaine des neurotoxines marines.

Nouveaux objectifs

La chimie organique se retrouve partout dans notre vie quotidienne, de la chimie fine (pétrole, vitamines, parfums, pesticides…) aux produits de haute technologie utilisés dans les télévisions et les ordinateurs en passant par les transports et les engins spatiaux. Selon le Professeur Nicolaou, le moyen le plus efficace pour développer de nouvelles applications est le passage par des programmes de recherche multi et transdisciplinaires qui impliquent des scientifiques provenant de différents domaines avec des expertises complémentaires comme l’illustre la recherche en médicaments qui réunit des chimistes, des biologistes et des cliniciens. Il s’attend à ce que de nouveaux experts tels que des bioinformaticiens, des ingénieurs, etc intègrent les projets de recherche ce qui conduira à améliorer les pratiques de développement avec une plus grande productivité, une baisse des coûts et une meilleure réussite clinique pour les médicaments candidats. De nouvelles collaborations se forment entre chimistes, physiciens et science des matériaux pour aller dans le domaine des nanotechnologies. D’autres défis sont également envisageables tels que les sources d’énergie, la protection de la nourriture et de l’environnement.

Aujourd’hui, dans son nouveau laboratoire, le Professeur Nicolaou travaille sur une nouvelle classe d’agents pour le traitement des cancers par chimiothérapie : les ADCs. Ces composés hybrides sont composés de deux éléments reliés entre eux : un anticorps capable de cibler les cellules malades et une molécule active. L’objectif de ces composés est de réduire les effets cytotoxiques de la chimiothérapie en délivrant directement les doses utiles de molécule active dans les cellules cancéreuses, évitant ainsi la destruction de cellules saines. Les ADCs permettent d’utiliser des molécules qui, utilisées seules, sont toxiques pour l’homme alors qu’une fois combinées à des anticorps elles délivrent de manière ciblée leur action aux cellules cancéreuses. Les travaux de recherche sur cette nouvelle classe de composés dans la lutte contre les cancers sont assez récents. L’un des points clés est la détermination du nombre de sites de reconnaissances de l’anticorps pour les cellules cancéreuses. Le premier médicament de type ADC a été approuvé dans les années 1990, il s’agit d’un conjugué avec un anticorps de calicheamicin γ1I, Mylotarg qui a été mis sur le marché en 2000 par Pfizer avant d’avoir été volontairement retiré aux Etats-Unis en 2010 du fait d’un désaccord entre chercheurs sur le rapport efficacité/effets secondaires.

En plus de ses recherches sur les ADCs, le Dr. Nicolaou poursuit ses travaux de synthèse totale de molécules rares qui pourraient être utilisées dans la lutte contre les cancers. Ces recherches sont confidentielles en raison de partenariats industriels.

Ce que le Professeur Nicolaou apprécie particulièrement dans la nouvelle localisation de son laboratoire est qu’il se situe dans un bâtiment de recherche collaborative ce qui facilite les projets transdisciplinaires et les relations entre les différents acteurs nécessaires à l’élaboration de nouveaux principes actifs. Les biologistes isolent des molécules naturelles qui ont une activité biologique puis ils viennent voir le Professeur Nicolaou qui est en charge de la synthèse totale de cette dernière. Une fois la molécule synthétisée, ses propriétés biologiques sont testées par d’autres services. Il est donc possible de suivre toutes les étapes d’un projet, de la recherche fondamentale aux tests des molécules potentiellement actives. Toutes ces relations sont facilitées par la proximité des différentes unités de recherche de l’université et des centres de recherche médicale de Houston qui regroupe la plus grande concentration de centres médicaux du monde. Selon le Professeur Nicolaou, il est aisé de créer à Houston des infrastructures de biotechnologies grâce aux financements et à la science de haut niveau ce qui devrait attirer de nombreux chimistes dans les années à venir. Le programme du CPRIT pour recruter des talents va permettre à ce domaine de prendre de l’ampleur dans les prochaines années. Par exemple, 4 professeurs de San Diego ont été embauchés ces 2 dernières années. Le professeur a également la sensation qu’ici plus de flexibilité dans le choix des projets est possible, permettant ainsi de se tourner plus aisément vers des projets risqués.

En plus des raisons scientifiques qui ont motivé le Dr. Nicolaou pour sa venue à Rice, un facteur humain a pesé dans la balance. En effet, lorsque le Professeur Nicolaou nous a fait visiter son laboratoire, il nous a montré sa vue sur le Texas Children’s Hospital dans lequel est né son petit-fils en nous faisant part de son impression que c’est son petit-fils qui l’a guidé jusqu’à Houston, dans son nouveau laboratoire au BRC.

Sources :


- Entretien avec le Professeur K. C. Nicolaou.
- [1] Press release : "World-renowned chemist focuses on synthesizing natural compounds for cancer fight" : http://news.rice.edu/2014/01/13/rices-k-c-nicolaou-sets-sights-on-cancer-related-drug-discovery/
- [2] Article "Organic synthesis : the art and science of replicating the molecules of living nature and creating others like them in the laboratory", Nicolaou, K. C., Proceedings of The Royal Society A, 2014, 470, 20130690. http://rspa.royalsocietypublishing.org/content/470/2163/20130690.full.pdf+html

Pour en savoir plus, contacts :


- Site internet du CPRIT "Cancer Prevention & Research Institute of Texas" : http://www.cprit.state.tx.us/
- Site internet du laboratoire du Professeur Nicolaou : http://nicolaou.rice.edu/
- [3] Article "Total synthesis of calicheamicin 1I", Nicolaou, K. C. et al., Journal of the American Chemical Society, 1992, 114, 10082-10084. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja00051a063
- [4] Article "Total synthesis of Taxol", Nicolaou, K. C., Nature, 1994, 367, 630-634. http://www.nature.com/nature/journal/v367/n6464/pdf/367630a0.pdf
- [5] deux articles :
- *Article "Total synthesis of Brevetoxin B. I. CDEFG framework", Nicolaou, K. C. et al., Journal of the American Chemical Society, 1995, 117, 1171-1172. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja00108a051
- *Article "Total synthesis of Brevetoxin B. II. Completion" , Nicolaou, K. C. et al., Journal of the American Chemical Society, 1995, 117, 1173-1174. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja00108a052
Code brève
ADIT : 75373

Rédacteurs :


- Maud Bernollin, Attachée Scientifique Adjointe, deputy-phys@ambascience-usa.org ;
- Suivre le secteur Physique, Chimie, Nanotechnologies sur twitter @Fr_US_Nanotechs ;
- Retrouvez toutes nos activités sur http://france-science.org.

Voir en ligne : http://www.bulletins-electroniques….