Les inhibiteurs enzymatiques : une voie thérapeutique du diabète jusqu’au cancer et la sepsie ?

, Partager

Les chercheurs savent depuis les années 70 qu’une enzyme comme l’aldose réductase joue un rôle clef dans les complications cliniques liées au diabète. Cette enzyme, dont la vitesse de réaction est limitante dans la voie métabolique des polyoles, est associée à la conversion du glucose en sorbitol.
Pour autant, jusqu’à présent, aucun médicament inhibiteur de l’aldose réductase, n’a été mis sur le marché aux Etats-Unis. Le dernier inhibiteur en lice, le Lidorestat d’Alinea Pharmaceutical, actuellement en phase II de développement clinique, montrerait des problèmes de toxicité.
Récemment un groupe de recherche de l’Université du Texas a montré que l’inhibition de l’aldose réductase pourrait avoir d’autres applications cliniques notamment dans le traitement du cancer de la prostate et de la sepsie.

Les travaux se sont appuyés sur la structure détaillée de l’enzyme qui révèle un site actif très hydrophobe. Cette découverte a permis de montrer que les aldéhydes lipidiques-produits de réaction des radicaux libres dans la cellule, aussi toxiques que leurs métabolites- sont de bien meilleurs substrats de l’aldose réductase que le glucose.
Initialement focalisé sur l’étude de l’aldose réductase dans le diabète, le programme de recherche s’est alors élargi à d’autres pathologies. Satish Srivastava et ses collègues ont montré puis exposé dans un article de Cancer Research que l’inhibition de l’aldose réductase peut réduire la formation de cancers du colon dans les souris. Au cours des études les chercheurs ont aussi montré que l’enzyme est impliquée dans la régulation de la quantité de cytokines et de chemokines dans le sang et le coeur. Les travaux subséquents, publiés dans Circulation, montrent qu’un inhibiteur de l’enzyme réduit les dommages causés au coeur et améliore le taux de survie, dans un modèle animal de sepsie. Des expériences sur modèle cellulaire suggèrent que l’inhibition de l’enzyme empêche l’activation de NFkB, probablement de façon indirecte, en touchant en amont l’activation de la protéine kinase C par les lipopolysaccharides.
Avec plus de 30 essais cliniques randomisés mis en place, pour un seul médicament mis sur le marché, le développement de traitements contre la sepsie a du faire face à de nombreux revers. Si un inhibiteur de l’aldose réductase est approuvé pour le traitement du diabète, le processus d’approbation pour une autre application clinique notamment pour le traitement de la sepsie, devrait en être simplifié.

Source :

BioWorldToday, 20/10/2006

Pour en savoir plus, contacts :


- Ramana KV, Willis MS, White MD, Horton JW, DiMaio JM, Srivastava D, Bhatnagar A, Srivastava SK. Endotoxin-induced cardiomyopathy and systemic inflammation in mice is prevented by aldose reductase inhibition.
Circulation. 2006 Oct 24 ;114(17):1838-46.
- Tammali R, Ramana KV, Singhal SS, Awasthi S, Srivastava SK. Related Articles,
Aldose reductase regulates growth factor-induced cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin e2 production in human colon cancer cells.
Cancer Res. 2006 Oct 1 ;66(19):9705-13.
Code brève
ADIT : 39848

Rédacteur :

Peggy Rematier, deputy-sdv.mst@consulfrance-sanfrancisco.org

Voir en ligne : http://www.bulletins-electroniques….