Les nanotechnologies au service de la régénération osseuse

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Une fracture osseuse avec absence d’os de plus de quelques centimètres conduit souvent à une amputation. Toutefois, lorsqu’une chirurgie osseuse est possible, celle-ci repose sur l’utilisation d’implants métalliques ou plastiques, ou sur des greffes à partir de donneurs vivants ou morts. Ces méthodes requièrent souvent de multiples opérations et des temps de récupération pouvant atteindre plusieurs années avec de forts risques de complications et, parfois, l’absence de régénération osseuse fonctionnelle. La recherche de solution pour l’absence de matière pour des os longs reste une priorité pour les chercheurs en biomédecine ainsi que pour le gouvernement américain qui voit en particulier un moyen de soigner ses blessés de guerre. Aujourd’hui, ce rêve est en phase de devenir rapidement une réalité.

En effet, en 2009, l’Agence pour les Projets de Recherche Avancée de la Défense (Defense Advanced Research Projects Agency, DARPA) [1] a financé deux équipes américaines travaillant sur la reconstruction osseuse pour l’ambitieux projet appelé Fracture Putty :
- Une équipe, menée par le Dr. Steve Stice du Centre des Biosciences Régénératives de l’Université de Georgia (University of Georgia Regenerative Bioscience Center) à Atlanta ;
- Et une équipe, menée par le Dr. Ennio Tasciotti du Département de Nanomédecine de l’Institut de Recherche de l’Hôpital Methodist (Methodist Hospital Research Institute) à Houston.

Les critères de sélection des projets imposés par la DARPA ont été [2] :
- L’absence de 5 cm d’os dans un tibia ;
- L’absence de métal ;
- L’absence de fixateurs internes ou externes ;
- Les matériaux utilisés doivent être totalement résorbables ;
- Le patient doit pouvoir remarcher en même temps que son os se régénère afin de réduire la durée du processus de guérison ;
- Seul l’os doit persister au bout de 1 an.

Cet appel à projets se situe ainsi à la convergence de la science des matériaux, de la mécanique et de l’orthopédie.

Si l’équipe du Dr. Stice a une approche biologique basée sur des cellules souches produisant une protéine impliquée dans la régénération osseuse incorporées dans un gel qui est maintenu en place dans la fracture par un dispositif physique [3] ; l’approche de l’équipe du Dr. Tasciotti repose sur l’utilisation des nanotechnologies. Cette dernière semble la plus avancée.

Les nanotechnologies comme approche

La bourse de DARPA d’un montant total de près de 8 millions de dollars sur 4 ans a permis au Dr. Tasciotti et à son équipe de s’entourer des meilleurs collaborateurs dans tous les domaines concernés par l’étude à l’Université du Texas, Health Medical Center, aux Universités d’Harvard, de North Western, Rice, Texas A&M et à l’Université d’Akron. En moyenne, une soixantaine de personnes ont travaillé sur ce projet à chaque étape de son développement.

Le financement s’est fait en 4 phases. A la fin de chacune d’elles, l’avancement du projet a été évalué par DARPA afin de débloquer les fonds suivants. Les quatre phases définies par le Dr. Tasciotti ont été : la chimie et les modélisations mathématiques, l’ingénierie et la fabrication des implants, les tests biologiques sur les rats et les lapins et les tests finaux sur les moutons.

L’équipe du Dr. Tasciotti a développé un ensemble de matériaux composites nanostructurés capables de répondre ensemble aux critères requis. Ces composites, appelés BioNanoScaffolds (BNS) contiennent :
- Des polymères biocompatibles, non poreux, mécaniquement résistants (7 GPa) à base d’urée et d’acides aminés pour éviter la formation de sous-produits acides lors de leur biodégradation.
- Une "éponge" poreuse, bioactive, biomimétique de l’ostéogénèse qui intègre la libération de particules pour promouvoir une angiogénèse immédiate et une régénération rapide des tissus osseux sans défauts. Cet élément peut être enrichi avec des cristaux d’hydroxyapatite substituée pour améliorer la déposition osseuse et accélérer la guérison.
- Une coque de silicium nanoporeuse capable de contrôler la libération des molécules bioactives et des facteurs accélérateurs de la reconstruction en parallèle de la lutte contre les infections.
- Des cellules souches mesenchymales qui sont des cellules souches adultes issues de l’os cortical, de la moelle ou des tissus adipeux capables de se différencier en différentes lignées de cellules squelettiques et de régénérer la matrice du tissu orthopédique.


Le matériau développé par l’équipe du Dr. Tasciotti est un composite à base de matériaux innovants et de facteurs biologiques pour la régénération rapide des défauts osseux critiques. La figure A montre la partie nanostructurée du système de délivrance du matériau, composé d’un polymère biodégradable (rose) et de particules de silicium poreuses (gris) qui peuvent être enrichies avec des facteurs de croissance des cellules (bleu) pour régénérer l’os plus efficacement. Ce composite est placé à l’intérieur de la fracture à l’aide d’une coque de polymère dure qui procure une stabilité mécanique au cours de la régénération osseuse. Cette coque est lentement résorbée (coque non représentée). Les figures C, D et E montrent les différentes étapes de la régénération des tissus, et notamment les nouveaux vaisseaux sanguins (filament rouge) qui sont cruciaux pour la reconstruction.
Crédits : Matthew Landry


Le BNS est formulé et préparé en laboratoire sous forme d’un matériau solide proposé avec 4 diamètres différents et 4 longueurs différentes qui peut être adapté à n’importe quelle fracture ciblée. Une fois le matériau positionné, il doit rester parfaitement en place pendant la régénération osseuse. Cette technique permet au patient de récupérer en totalité de sa blessure.

Au bout de 4 semaines après l’implantation du matériau sur un mouton, ce dernier était capable de se relever, déjà 10% du polymère s’était dégradé et l’os avait commencé à se régénérer autour de ce dernier. Toutefois, au bout de 6 mois, en raison de la fin du financement, l’étude sur le mouton s’est arrêtée. Cependant, après 6 mois, le volume d’os régénéré par le matériau a permis la fusion de la fracture (consolidation totale) et la récupération complète de la blessure avec un retour à la marche normale.

Quelles perspectives pour cette étude ?

La semaine dernière, le Dr. Tasciotti a déposé une demande de financement auprès du Département de la défense américaine (Department of Defense ou DoD) de 8,5 millions de dollars sur 3 ans afin de réaliser les études GLP (Good Laboratory Pactice) et GMP (Good Manufacturing Practice) ainsi que les études toxicologiques sur le BNS. En cas de réussite, le BNS sera approuvé par l’Administration pour les médicaments et la nourriture (U.S. Food and Drug Agency ou FDA) pour réaliser les tests sur l’homme. La répartition du financement demandé est la suivante : 3 millions de dollars pour réaliser les études GMP, 4,5 millions de dollars pour les études GLP et 1 millions de dollars pour réaliser une étude préclinique d’une durée de 1 an. L’étude GMP définit les bonnes procédures pour fabriquer et commercialiser le matériau avec une grande qualité et sans risque pour le patient tandis que l’étude GLP définit les bonnes pratiques de laboratoire avec un système de gestion des contrôles pour assurer l’uniformité, la reproductibilité, la qualité et la fiabilité du produit pour les tests non-cliniques des propriétés physico-chimiques aux études de toxicité. Ces deux études sont indispensables pour pouvoir obtenir une autorisation de mise sur le marché par la FDA.

Ce matériau pourrait être utilisé non seulement pour les fractures orthopédiques mais également pour tout autre traumatisme ou toutes maladies provoquant une absence d’os telles que les infections d’os, les ostéosarcomes et les métastases osseuses. Toutefois, il ne permet pas de traiter l’ostéoporose car le traitement de cette maladie repose sur des matériaux injectables ce qui n’est pas le cas ici.

Sources :


- Entretien avec le Dr. Ennio Tasciotti.
- Press release "Fracture Putty Being Developed For traumatic Leg Injuries" : http://www.sciencedaily.com/releases/2009/01/090127212101.htm
- Site internet du Houston Methodist Hospital Research Institute "BioNanoScaffolds for Bone Tissue Engineering" : http://www.houstonmethodist.org/BioNanoScaffolds
- [2] Présentation du projet "fracture putty" financé par DARPA : http://www.darpa.mil/Our_Work/BTO/Programs/Fracture_Putty.aspx
- [3] Press release "UGA discovery uses "fracture putty" to repair broken bones in days" : http://news.uga.edu/releases/article/uga-discovery-uses-fracture-putty-to-repair-broken-bone-in-days/

Pour en savoir plus, contacts :

[1] Site internet de la DARPA : http://www.darpa.mil/default.aspx
Code brève
ADIT : 76280

Rédacteurs :


- Maud Bernollin, Attachée Scientifique Adjointe, deputy-phys@ambascience-usa.org ;
- Suivre le secteur Physique, Chimie, Nanotechnologies sur twitter @Fr_US_Nanotechs ;
- Retrouvez toutes nos activités sur http://france-science.org.

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