Progression de la recherche autour du mélanome

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Bien que rare (avec une incidence de 21 nouveaux cas pour 100000 habitants aux Etats-Unis [1]), le mélanome, qui recouvre plusieurs sous-types, est sans aucun doute la forme la plus dangereuse de cancer de la peau. Des progrès récents laissent pourtant entrevoir un espoir quant à la compréhension et la prise en charge de cette pathologie.

Elements de contexte

Le développement d’un mélanome survient lorsque les mélanocytes, les cellules produisant et contenant les pigments responsables de la couleur de la peau, se mettent à se diviser de manière incontrôlée suite à une mutation. Ces amas de cellules - souvent bruns sans l’être systématiquement - se confondent aisément avec un grain de beauté, et peinent souvent à être remarqués par les patients et/ ou diagnostiqués tôt. Or, le mélanome a cette particularité de devenir extrêmement difficile à traiter en stade avancé, et quelques millimètres à peine d’épaisseur en plus de l’amas en question compromettent grandement les chances de survie du patient. En effet, les stades précoces se traitent aisément par simple chirurgie locale consistant à retirer le grain de beauté jugé malin. En revanche, en l’absence d’intervention, les cellules mutées finissent par quitter leur site local, rejoindre la circulation générale et se loger dans les ganglions lymphatiques, le cerveau, ou d’autres organes, provoquant des métastases très compliquées à traiter. Jusqu’à récemment, seuls existaient des traitements par chimiothérapie (molécules de type dacarbazine notamment), présentant un taux de rémission restreint et temporaire, ou des traitements d’immunothérapie (Interleukine-2), mais là encore ne s’avérant efficaces que sur une fraction minoritaire des patients.

Ces dernières années ont en revanche vu l’émergence d’une nouvelle génération de traitements d’immunothérapies issues des biotechnologies, les anticorps monoclonaux ipilimumab (2011), puis dabrafenib et trametinib (2013), et enfin pembrolizumab (2014) et nivolumab (2015). Ces anticorps ciblent les cellules exprimant le gène BRAF en attaquant certaines des protéines jouant un rôle dans la cascade de signalisation induite par son activation (protéines BRAF ou MEK). BRAF a été découvert plus d’une dizaine d’années plus tôt comme exprimé dans plus de la moitié des cas de mélanomes et dont la mutation empêche l’apoptose (mort cellulaire) et provoque chez les cellules des divisions beaucoup trop rapides et fréquentes [2]. Ces molécules ont dès lors permis, dans beaucoup de cas, d’étendre la survie des patients diagnostiqués en phase avancée de mélanome de quelques mois seulement à plusieurs années. Néanmoins, la recherche continue et une nouvelle génération de traitements pourraient voir le jour dans les années à venir.

Toujours plus de précision

En 2010, Irving Weissman, Directeur du Stem Cell Biology and Regenerative Medicine Institute à l’université Stanford, a découvert qu’un sous-type de cellules malignes exprimaient à leur surface une protéine baptisée CD271 [3], qui se révéla être un excellent marqueur afin de détecter des cellules capables de provoquer une tumeur. Plus encore, ils ont remarqué que les cellules exprimant cette protéine étaient dans la majorité des cas résistantes à la plupart des traitements existants, du fait de la non-expression dans ce sous-type de cellules des protéines généralement ciblées par les produits disponibles. Par ailleurs, Weissman et son équipe ont également découvert un marqueur cette fois exprimé chez toutes les cellules tumorales et pré-tumorales. Une fois bloquée, cette protéine- nommée CD47-, rend celles-ci sensibles aux attaques du système immunitaire et présente donc un potentiel intéressant afin de cibler et tuer efficacement les cellules présentant un danger important [4].

En parallèle de ces recherches relevant de l’immuno-oncologie, de nombreuses recherches se poursuivent autour des critères génétiques responsables du développement de mélanomes. Au delà du BRAF, des chercheurs tels que Paul Khavari et son équipe à Stanford s’évertuent à découvrir des gènes pouvant servir de cibles dans le cadre de traitements [5]. Pour l’heure néanmoins, bien que de nombreux gènes aient été découverts, un flou demeure quant à leur rôle exact dans le développement de la pathologie.

Un autre excellent exemple récent concerne l’équipe de Boris Bastian à UCSF, qui travaille depuis des années sur la caractérisation des sous-groupes de mélanomes en fonction de leur profil génétique. La plus récente découverte de l’équipe concerne le mélanome desmoplastique, une forme rare et particulièrement mortelle, connue pour sa résistance aux traitements d’immunothérapie. Les cellules qui le composent se sont révélées porteuses de mutations génétiques atypiques et en nombre excessivement élevé. De plus, une mutation au niveau du promoteur régulant l’expression du gène NFKBIE a été remarquée, gène jouant un rôle décisif dans la désactivation de la réponse immunitaire induite par les différents traitements, ceci suggérant que ces cellules parviendraient à rester indétectables par le système immunitaire activé. Ce mécanisme, restant à valider, constitue une piste intéressante de recherche de traitement à l’avenir [6].

Ces exemples, à l’évidence non exhaustifs, témoignent de ces nouveaux efforts visant à caractériser de manière beaucoup plus ciblée les différents types de mélanomes afin d’apporter à chacun, en fonction de son profil génétique et de son expression physiologique, une réponse adaptée et efficace.

Des progrès en amont des traitements

Si des efforts importants sont mis dans la recherche de traitements plus efficaces, de nombreux chercheurs travaillent également à améliorer considérablement les statistiques en amont de la déclaration de mélanomes, à travers la prévention et le diagnostic.

En effet, comme pour toute pathologie, le meilleur traitement consistera toujours en l’évitement des causes la favorisant afin d’en prévenir l’avènement. Ainsi, de nombreux chercheurs, praticiens, activistes et acteurs publics tentent de réaffirmer les conseils de prévention vis-à-vis de la population, permettant, si suivis, de réduire drastiquement le nombre de nouveaux cas déclarés. C’est par exemple le cas de Susan Swetter, chercheur et dermatologue à Stanford, qui fournit un effort de recherche important visant à démontrer les effets délétères des UV (solaires ou de salons), ainsi que les bénéfices sanitaires de techniques de bronzage alternatives [7].

L’autre champ d’amélioration essentiel concerne le diagnostic. En effet, aujourd’hui, de trop nombreux mélanomes sont diagnostiqués en stade avancé, compromettant fortement les chances de traitement et augmentant considérablement à la fois la durée, le coût et les effets indésirables des solutions en stade précoces. De nombreux chercheurs travaillent donc au développement de techniques non-invasives, moins compliquées, moins chères et plus rapides que la classique biopsie, aujourd’hui technique de référence. Et ceci constitue un marché important. D’où l’émergence ces dernières années de sociétés telles que Epic Sciences à San Diego, visant à diagnostiquer à partir de l’analyse de biomarqueurs dans le sang [8], MiNDERA (dirigée et co-fondée par un français, Philippe Noré) à South San Francisco, développant des dispositifs équipés de micro-aiguilles capables d’effectuer des analyses moléculaires sur la surface de la peau [9], ou encore MELA Sciences, près de New York, proposant des solutions logicielles basées sur de l’analyse d’images afin de guider la décision du médecin de pratiquer une biopsie ou non [10]. Signalons ici également la jeune société française DAMAE Medical, développant pour sa part un dispositif optique non-invasif permettant de diagnostiquer divers cancers de la peau, dont le mélanome [11]. Même des géants du monde de la technologie se penchent de près sur la question du diagnostic, citons l’excellent exemple d’IBM qui entend utiliser sa technologie d’intelligence artificielle baptisée Watson afin de diagnostiquer demain tout mélanome à partir de simples photos de la surface de la peau, après avoir entrainé ses algorithmes sur des millions d’images [12].

D’autres champs de recherche existent afin de favoriser la prévention, dont des composés tels que la supplémentation en vitamine D, susceptible de provoquer la réduction en taille des tumeurs [13], ou encore la prise d’aspirine dont la prise régulière ferait chuter le risque de développer un mélanome [14].

En conclusion

Que ce soit dans la compréhension même de la maladie, dans la recherche de nouveaux traitements, de nouvelles techniques de diagnostic ou encore de meilleurs méthodes de prévention, nul doute que les progrès entrevus ces dix dernières années dans la prise en charge du mélanome ne constituent qu’un début, dont l’avenir s’oriente vers une médecine de précision, plus englobante, réactive et en fin de compte efficace.


Rédacteur :
- Hocine Lourdani, Attaché adjoint pour la Science et la Technologie, San Francisco, hocine.lourdani@ambascience-usa.org ;
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