Prudence sur les thérapies par interférence à ARN

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Le phénomène d’interférences à ARN (siRNA) est un champ de recherche qui retient l’intérêt de beaucoup de laboratoires et qui progresse de manière notable, aussi bien en sciences fondamentales que dans l’industrie.
Pour ne citer que deux exemples :
- une étude publiée dans le numéro de juin 2006 de Annals of Surgery décrit une technique de siRNA efficace contre les métastases hépatiques d’origine colorectale ;
- du côté industriel, l’entreprise Sirna Therapeutics à San Francisco vient d’obtenir la semaine dernière 45 millions de dollars des fonds de capital risque.

Toutefois, l’optimisme lié aux avancées en sciences fondamentales ainsi qu’aux développements encourageants de thérapies est mêlé de prudence. Deux publications récentes s’attachent à comprendre comment contrer les effets toxiques des siRNA avant de penser à développer son potentiel en clinique sur d’autres indications.
Dans l’édition du 25 mai 2006 de la revue Nature, des chercheurs de l’université de Stanford en partenariat avec l’entreprise Hepdnavirus Testing (Montain View, Californie) décrivent la haute toxicité associée à la délivrance de vecteurs codant pour des séquences d’ARN inhibiteurs, les ’Short Hairpin’ ARN (shRNA). Dans la cellule les shRNA sont coupés en siRNA qui s’assemblent dans un complexe inactivant l’expression des protéines cibles. Dirk Grimm, Mark Kay et leurs collègues montrent que si la quantité de shRNA thérapeutiques délivrée est trop importante, la synthèse des micro ARN (miRNA) propres à la cellule, peut être altérée jusqu’à causer une toxicité cellulaire sévère. En conséquence, même si l’approche usuelle en thérapie génique consiste à maximiser l’expression des gènes introduits, il semble plus prometteur pour les approches par shARN, d’utiliser des promoteurs faibles.
Mais les règles gouvernant la toxicité de cette technique sont encore inconnues. Un shRNA a par exemple été utilisé avec succès pour inactiver le virus de l’hépatite B pendant plus d’un an chez la souris. Et les chercheurs n’ont pas encore expliqué pourquoi certains shRNA de séquences pourtant similaires montrent des différences de toxicité frappantes.

William Marshall vice-président recherche et développement de l’entreprise Dharmacon (Lafayette, Colorado) note que ces découvertes concernent les ARN délivrés par des vecteurs, technique qui devrait montrer son utilité pour certains types cellulaires très difficiles à transfecter ou pour des expressions prolongées. La plupart des siRNA, y compris ceux développés en clinique actuellement, est directement distribuée sous forme de siARN. Dans ce cas de figure, le processus thérapeutique ne nécessite pas l’intervention de la machinerie de synthèse cellulaire des ARN.
Les siRNA présentent aussi une toxicité propre liée à une activité non spécifique conduisant à la dérégulation de gènes non ciblés. Dans un article de la revue Nature Methods du mois de mars 2006, les chercheurs de Dharmacion et Agilent montrent que, contrairement à l’opinion générale, la séquence entière du siRNA contribue très peu à sa spécificité (ou à son manque de spécificité). L’inactivation non spécifique se produit lorsqu’une région essentielle du siRNA appelée ’seed region’ -une série de 5 ou 6 nucléotides proche du début de l’extrémité 3’- est identique à celle d’un autre gène non cible. Les chercheurs concèdent aussi que la valeur prédictive de ce paramètre reste limitée car le nombre de gènes qui contient une séquence correspondant à chaque ’seed region’ d’un siRNA donné est beaucoup plus important que le nombre de gènes non spécifiques inactivé par ce siARn particulier.
L’article propose aussi des moyens de limiter la toxicité associée à la non spécificité de la technique. Par exemple, l’utilisation d’un mélange de siRNA peut constituer de manière paradoxale une manière plus spécifique de cibler un gène : l’effet total des différentes copies de séquences spécifiques est mis en commun alors que l’effet non spécifique des différents ’seed region’ est dilué.

Source :


- BioWorld Today, 26/05/2006, Vol 17, No. 102
- Annals of surgery, 06/2006
- Bioworld Today, 24/05/2006
- Grimm D et al., Nature, 25/05/2006 ; 441(7092):537-41.
- Birmingham A et al., Nat Methods., 03/2006 ;3(3):199-204

Rédacteur :

Peggy Rematier, deputy-sdv.mst@consulfrance-sanfrancisco.org

Voir en ligne : http://www.bulletins-electroniques….