Traitements et vaccins en développement aux Etats-Unis pour lutter contre le virus Ebola

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Aux Etats-Unis, de nombreux consortiums public-privés développent des traitements et vaccins anti-Ebola avec des approches technologiques variées ; mais les projets développés depuis une dizaine d’années sont toujours restés à des stades très précoces. Une épidémie importante s’est déclarée en mars 2014 en Afrique de l’Ouest et devant l’urgence de la situation, certains essais thérapeutiques ont été autorisés à titre dérogatoire par la FDA chez des patients infectés. Les essais cliniques pourraient donc se multiplier et ainsi rendre des traitements disponibles prochainement.


Microscopie électronique en transmission d’un virus Ebola
Crédits : CDC / Cynthia Goldsmith


Le virus Ebola, découvert en 1976, a provoqué plusieurs épidémies de fièvre hémorragique d’assez faible ampleur (quelques centaines de cas au plus, mais avec un taux de létalité élevé) en Afrique de l’Ouest au cours des 50 dernières années [1]. Il appartient à la famille des Filoviridae (filovirus), des virus à ARN de forme filamenteuse. Le génome du virus Ebola contient sept gènes exprimés qui codent pour neuf protéines différentes [2]. La maladie se transmet entre humains par contact direct avec les fluides biologiques et les tissus organiques issus de patients infectés. Entre les épidémies, les chauves-souris constitueraient "le réservoir naturel" d’Ebola. Le traitement standard consiste en un traitement de soutien (réhydratation par voie intraveineuse et correction des déséquilibres hydro-électrolytiques). Le taux de létalité de la maladie au cours des précédentes épidémies était d’environ 50%.

En mars 2014, une nouvelle épidémie est déclarée en Afrique de l’Ouest. Le "patient zéro" serait un enfant décédé en décembre 2013 en Guinée [3]. Cette épidémie est la plus meurtrière depuis la découverte des premiers cas en 1976, le nombre de cas présentant une croissance exponentielle (au 22 septembre 2014, l’Organisation Mondiale de la Santé - OMS [4] - a recensé près de 6000 cas, dont plus 2500 morts) [5]. Surgie en Guinée, l’épidémie s’est étendue au Libéria, au Sierra Leone, au Nigéria et au Sénégal.

Les Etats-Unis se sont montrés particulièrement proactifs. Au cours d’une conférence aux Centres de Contrôle et de Prévention des Maladies (US Centers for Disease Control and Prevention - CDC) [6] à Atlanta le 16 septembre 2014, le président Obama a indiqué que les Etats-Unis mobiliseraient tous les moyens nécessaires pour lutter contre cette épidémie. L’armée américaine devrait intervenir pour améliorer la logistique, construire des centres hospitaliers supplémentaires (augmentation du nombre de lits et mise en place de zones de quarantaine) et apporter de l’aide aux organisations civiles. Les forces américaines actuellement présentes devraient être appuyées par 3000 militaires supplémentaires d’ici la mi-octobre. D’un point de vue budgétaire, le Département de Défense (US DoD) [7] compte réaffecter 500 millions de dollars (du budget de l’année fiscale 2014) dans des actions de lutte contre Ebola, tandis que l’administration Obama va solliciter le Congrès pour allouer 30 millions de dollars au CDC (à utiliser d’ici le 11 décembre 2014) et 58 millions de dollars au Ministère de la Santé (Department of Health and Human Services - HHS) [8] en soutien au développement de vaccins et traitements expérimentaux [9].

A l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement ou vaccin approuvé par la FDA pour lutter ou prévenir la maladie à virus Ebola. Certains projets bénéficient cependant d’une dérogation de la FDA [10] pour être administrés à titre expérimental sur le terrain. Mi-août 2014, devant l’ampleur de l’épidémie, l’OMS s’est également montré favorable, à l’administration de médicaments expérimentaux en Afrique de l’Ouest [11].


Cartographie de l’épidémie de maladie à virus Ebola en Afrique de l’Ouest en 2014 (Situation au 14 août 2014)
Crédits : CDC / Elizabeth Ervin


Le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) [12] est associé à plusieurs projets de développement qui bénéficient également d’un soutien de la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) [13] de l’Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response (ASPR) [14] du HHS. Un certain nombre de projets sont également financés par le DoD.

Traitements en cours de développement

=> ZMapp (Mapp Biopharmaceutical Inc.)

Basée à San Diego, CA, Mapp Biopharmaceutical Inc. [15] emploie des plantes de tabac (Nicotiana benthamiana) pour la production d’anticorps monoclonaux. Son produit phare, ZMapp [16], est une combinaison de trois anticorps monoclonaux humanisés neutralisant le virus Ebola. Il est issu d’une collaboration entre Mapp Biopharmaceutical Inc., LeafBio (San Diego, CA), Defyrus Inc. (Toronto, Canada), le gouvernement américain et l’Agence de la santé publique du Canada. Un contrat de 18 mois d’un montant de 25 millions de dollars, pouvant être étendu à 42 millions de dollars, a été accordé à Mapp Biopharmaceutical, Inc, par la BARDA en soutien au développement et à la production de ZMapp [17]. Ce traitement bénéficie d’une dérogation exceptionnelle de la FDA pour être administré de manière expérimentale sur les patients atteints par Ebola.

Son efficacité semble supérieure aux autres cocktails d’anticorps dans les essais sur animaux. Cependant, l’efficacité du traitement sur les humains n’a pas encore été démontrée ; ZMapp n’ayant été administré qu’à 7 personnes jusqu’à présent (deux sont décédées). Le 11 août 2014, l’entreprise a déclaré avoir épuisé son stock de médicaments. Les financements alloués visent à déployer tous les moyens possibles pour produire plusieurs centaines de doses d’ici la fin 2014.

=> TKM-10082/Ebola (Tekmira Pharmaceuticals Corp.)

Tekmira Pharmaceuticals Corporation [18] est une entreprise biopharmaceutique basée à Vancouver au Canada spécialisée dans la technique d’interférence par ARN. En 2010, plusieurs études réalisées en collaboration avec l’Université de Boston et l’Institut de Recherche Médicale de l’Armée sur les Maladies Infectieuses (Army Medical Research Institute of Infectious Diseases - USAMRIID) ont démontré le potentiel des ARN interférents (siRNA) pour protéger des primates non-humains du virus Ebola [19]. Tekmira a alors signé un contrat de 140 millions de dollars avec le DoD pour développer davantage ce traitement, appelé TKM-10082 (ou plus simplement TKM-Ebola). Ce médicament se présente sous la forme de nanoparticules lipidiques contenant ces ARN interférents dirigés contre les gènes codant pour trois des sept protéines du virus Ebola. Il bénéficie également d’une dérogation exceptionnelle de la FDA.

Les essais cliniques de phase 1 ont débuté en janvier 2014, mais ont été suspendus par la FDA en juillet 2014 en raison d’effets secondaires similaires à des symptômes d’états grippaux. En août 2014, la FDA a néanmoins partiellement levé cette suspension pour autoriser les essais expérimentaux sur le terrain [20]. Un Américain, le Dr Rick Sacra, a été le premier patient à recevoir ce médicament expérimental dès son rapatriement dans un hôpital au Nebraska le 5 septembre 2014 pendant sept jours. Son état de santé s’est nettement amélioré et il est en bonne voie de guérison. Cependant, un doute plane sur l’origine de sa guérison. Le patient ayant également reçu une transfusion de plasma sanguin du Dr Kent Brantly, survivant d’Ebola après avoir été traité avec le médicament ZMapp en août 2014, les médecins n’ont pas pu vérifier si seul le médicament TKM-Ebola aurait suffit ou si la guérison résulte d’une combinaison de facteurs (transfusion, réponse immunitaire seule, conditions de traitement,…) [21]. Près de 900 doses devraient être rendues disponible début 2015.

=> BCX4430 (BioCryst Pharmaceuticals)

BioCryst Pharmaceuticals [22] est une entreprise basée à Durham, NC, spécialisée dans les traitements des maladies orphelines, des maladies auto-immunes et les médicaments antiviraux. Elle a notamment développé un antiviral autorisé par la FDA pour un usage d’urgence contre le virus de la grippe H1N1.
BCX4430 [23] est un nucléoside présentant un large spectre d’activités antivirales (dont le virus Ebola) agissant comme un inhibiteur d’ARN polymérase ARN-dépendante (ou ARN réplicase - enzyme indispensable à la réplication des virus à ARN à polarité négative sans étape ADN). Il empêche ainsi la transcription et la réplication du génome du virus. Ce traitement a bénéficié d’un financement de 22 millions de dollars par le NIAID en septembre 2013, réévalué à 26 millions en septembre 2014 [24]. Les essais sur animaux ont montré un taux de survie entre 83% et 100% chez les souris. Aucun essai sur humains n’a encore été réalisé à l’heure actuelle. Des essais cliniques de phase 1 sur humains sont prévus pour la fin 2014/début 2015.

=> AVI-7537 (Sarepta Therapeutics)

Sarepta Therapeutics est une entreprise basée à Cambridge, MA. En 2010, un contrat de 291 millions de dollars a été alloué par la DoD pour développer des traitements pour lutter contre les virus Marburg et Ebola. Le programme a cependant été arrêté en 2012 en raison de restrictions budgétaires. L’entreprise n’aurait pu bénéficier que de 80 millions de dollars, et a été contrainte d’annuler un essai clinique pour tester l’innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique du médicament AVI-7537 sur patients sains qui était prévu en août 2012 [26, 27].
AVI-7537 est un oligonucléotide antisens se liant à l’ARN viral pour inhiber la synthèse de la protéine de nucléocapside et ainsi interrompre la réplication du virus. Les essais sur animaux ont montré un taux de survie entre 60% et 80% chez des primates. Vingt à vingt-cinq doses seront disponibles mi-octobre pour être potentiellement testées chez des patients infectés. Une production de 100 doses est prévue pour début 2015.


Crédits : motorolka


Vaccins en cours de développement

=> Vaccin candidat NIAID/GSK

Le Centre de Recherche pour les Vaccins (Vaccine Research Center - VRC) du NIAID a travaillé en collaboration avec le USAMRIID et Okairos, une entreprise de biotechnologies helvético-italienne acquise par GSK en 2013 pour développer un vaccin contre Ebola [28, 29].
Il s’agit d’un adénovirus de chimpanzé de type 3 (chimp adenovirus type 3 - ChAd3) utilisé comme vecteur qui contient des fragments de matériel génétique dérivé de deux souches du virus Ebola : la souche Zaïre (identifiée comme la souche à l’origine de l’épidémie actuelle) et la souche Soudan. Il existe deux versions du vaccin candidat : un vaccin bivalent comportant du matériel génétique dérivé des deux souches, et un vaccin monovalent contenant uniquement le matériel génétique dérivé de la souche Zaïre. Ces deux versions sont à l’étude. Les essais cliniques de phase 1 sur les humains ont débuté le 2 septembre 2014 suivant le protocole VRC 207. GSK s’est engagé à produire 10000 doses d’ici la fin de l’année 2014.

=> VesiculoVax Prophylactic Vaccines (Profectus BioSciences)

Le NIAID apporte également un soutien financier à Profectus BioSciences (Baltimore, MD) [30] dans le développement d’un vaccin de la gamme VesiculoVax, utilisant comme vecteur VSV (Vesicular Stomatitis Virus). Il permettrait une protection pre- et post-exposition. Plusieurs études menées par une équipe du NIAID, CDC, FDA, et DoD ont montré qu’une simple dose du vaccin Profectus VesiculoVax Ebola/Marburg est protectrice à 100% chez des primates non-humains infectés avec 1000 fois la dose létale des virus Ebola et Marburg [31]. Un vaccin trivalent pour une protection contre tous les filovirus est en essais cliniques sur des primates non-humains avec un soutien financier du NIAID. Le vaccin candidat est actuellement en phase d’essais précliniques.

Autres collaborations en cours

- NIAID - Crucell Biopharmaceutical  : développement d’un vaccin multivalent contre Ebola/Marburg employant un vecteur adénoviral recombinant ; essais cliniques de phase 1 prévus fin 2015, début 2016 [29]
- NIAID - Thomas Jefferson University : développement d’un vaccin dérivé du vaccin contre la rage destiné à prévenir la transmission de la maladie d’animaux aux humains [29]
- DoD - NewLink Genetics (Iowa) : contrat de 1 million de dollars, premiers essais cliniques sur humains espérés en 2015 [32]

Sources :


- [1] "Ebola virus disease - Fact sheet N°103" - World Health Organization (WHO) [en ligne] 09/2014 (dernière mise à jour) - http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs103/en/
- [2] "Virus Ebola" - Wikipedia [en ligne] http://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_Ebola
- [3] "Tracing Ebola’s Breakout to an African 2-Year-Old" - New York Times [en ligne] GRADY Denise, FINK Sheri - 09/08/2014 - http://www.bulletins-electroniques.com/redirectix/rUsmI
- [5] "WHO : Ebola Response Roadmap Update" - World Health Organization (WHO) - 22/09/2014 - http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/134449/1/roadmapupdate22sept14_eng.pdf?ua=1
- [9] "U.S. declares war on Ebola epidemic" - Science/AAAS [en ligne] COHEN Jon, SERVICK Kelly - 16/09/2014 - http://news.sciencemag.org/africa/2014/09/u-s-declares-war-ebola-epidemic
- [11] "Ethical considerations for use of unregistered interventions for Ebola virus disease" - World Health Organization (WHO) - 2014 - http://www.who.int/csr/resources/publications/ebola/ethical-considerations/en/
- [16] "ZMapp Information Sheet" - Mapp Biopharmaceutical, LeafBio - http://www.mappbio.com/zmapinfo.pdf
- [17] "HHS contracts with Mapp Biopharmaceutical to develop Ebola drug" - U.S. Department of Health and Human Services - HHS Press Office - 02/09/2014 - http://www.hhs.gov/news/press/2014pres/09/20140902b.html
- [19] "TKM-Ebola" - Tekmira Pharmaceuticals Corp. [en ligne] http://www.tekmira.com/pipeline/tkm-ebola.php
- [20] "FDA Moves On Tekmira’s Ebola Drug While Sarepta’s Sits Unused" - Forbes [en ligne] KROLL David - 07/08/2014 - http://www.forbes.com/sites/davidkroll/2014/08/07/fda-moves-on-tekmiras-ebola-drug-while-sareptas-sits-unused/
- [21] "U.S. doctor was treated with experimental Ebola drug TKM-Ebola" - LA Times [en ligne] MAI-DUC Christine - 23/09/2014 - http://www.latimes.com/science/sciencenow/la-sci-sn-experimental-ebola-drug-20140923-story.html
- [23] "BCX4430" - BioCryst Pharmaceuticals Inc - http://www.biocryst.com/bcx_4430
- [24] "BioCryst Receives Additional NIAID Funding for Manufacture and Development of BCX4430 to Treat Hemorrhagic Virus Diseases" - BioCryst Pharmaceuticals Inc Press Release - BENNETT Robert - 18/09/2014 - http://investor.shareholder.com/biocryst/ReleaseDetail.cfm?ReleaseID=871598
- [26] "Sarepta’s AVI-7537 : Hope for an Ebola Cure is Rekindled in Cambridge" - BostInno [en ligne] BERNARD Gillis - 06/08/2014 - http://bostinno.streetwise.co/2014/08/06/sareptas-avi-7537-hope-for-an-ebola-cure-is-rekindled-in-cambridge/
- [27] "A Study to Assess the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of AVI-7537 in Healthy Adult Volunteers" - ClinicalTrials.gov [en ligne] 01/2013 (dernière revision) - http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01593072?term=ebola&rank=9
- [28] "NIH to Launch Human Safety Study of Ebola Vaccine Candidate" - NIH News - NIAID, STOVER Kathy - 28/08/2014 - http://www.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2014/Pages/EbolaVaxCandidate.aspx
- [29] "Ebola/Marburg Research" - NIAID [en ligne] 08/09/2014 (dernière mise à jour) - http://www.niaid.nih.gov/topics/ebolamarburg/research/Pages/default.aspx
- [31] "VesiculoVax Prophylactic Vaccines for Public Health and Biodefense : Ebola/Marburg | EEVs | Chikungunya | Lassa" - Profectus Biosciences [en ligne] http://www.profectusbiosciences.net/pipeline/vesiculovax.html
- [32] "FDA Gives NewLink Genetics Approval to Proceed to Phase 1 Clinical Studies of Their Ebola Vaccine" - NewLink Genetics Press Release - 04/09/2014 - http://investors.linkp.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=869082
- "Here’s the current status of new drugs to fight Ebola virus and what works best now" - Reuters Blog / The Great Debate [en ligne] GOUNDER Celine - 02/09/2014 - http://blogs.reuters.com/great-debate/2014/09/02/status-of-new-drugs-to-fight-mutating-ebola-virus/
- "Ebola vaccine : Little and late" - Science/AAAS [en ligne] COHEN Jon - 16/09/2014 - http://news.sciencemag.org/africa/2014/09/ebola-vaccine-little-and-late
- "Obama : U.S. ready to take the lead in Ebola fight" - CNN Health [en ligne] CHRISTENSEN Jen, LIPTAK Kevin - 16/09/2014 - http://www.cnn.com/2014/09/16/health/obama-ebola/
- "Background document - Potential Ebola Therapies and Vaccines" - World Health Organization (WHO) - 03/09/2014 - http://www2.ul.ie/web/WWW/Services/News/News_Archives/By_Category/General_UL?did=656218056&pageUrl=/WWW/Services/News/News_Archives/By_Category/General_UL
- "Ebola Response Roadmap" - World Health Organization (WHO) - 28/08/2014 - http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/131596/1/EbolaResponseRoadmap.pdf?ua=1

Pour en savoir plus, contacts :


- [4] Organisation mondiale de la Santé (World Health Organization) - http://www.who.int/fr/
- [6] Centers for Disease Control and Prevention (CDC) - http://www.cdc.gov/
- [7] U.S. Department of Defense (DoD) - http://www.defense.gov/
- [8] U.S. Department of Health & Human Services (HHS) - http://www.hhs.gov/
- [10] U.S. Food and Drug Administration (FDA) / Emergency Preparedness and Response / 2014 Ebola Outbreak in West Africa - http://www.fda.gov/EmergencyPreparedness/Counterterrorism/MedicalCountermeasures/ucm410308.htm
- [12] National Institute of Allergy and Infectious Diseases - http://www.niaid.nih.gov/Pages/default.aspx
- [13] Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) - http://www.phe.gov/about/barda/Pages/default.aspx
- [14] Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response (ASPR) - http://www.phe.gov/about/aspr/pages/default.aspx
- [15] Mapp Biopharmaceutical Inc. - http://www.mappbio.com/
- [18] Tekmira Pharmaceuticals Corporation - http://www.tekmira.com/
- [22] BioCryst Pharmaceuticals Inc. - http://www.biocryst.com/
- [25] Sarepta Therapeutics - http://www.sarepta.com/
- [30] Profectus Biosciences - http://www.profectusbiosciences.net/index.html
Code brève
ADIT : 76769

Rédacteurs :


- Viviane Chansavang, Attachée scientifique adjointe - Los Angeles, viviane.chansavang@ambascience-usa.org ;
- Fabien Agenès, Attaché scientifique - Los Angeles, fabien.agenes@ambascience-usa.org ;
- Retrouvez toutes nos activités et les actualités en Sciences de la Vie en Californie sur
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