Un nouveau pas vers la médecine de précision : séquençage de l’ADN de volontaires ne présentant a priori pas de maladie génétique

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Alors que les études génomiques classiques consistent à identifier les mutations responsables de maladies génétiques, des chercheurs des NIH (National Institutes of Health) ont eu une approche pour le moins originale : ils ont séquencé l’ADN de participants ne présentant apparemment pas de prédisposition génétique particulière et ont recherché la présence de mutations délétères connues [1]. Bien que les précédentes estimations suggèrent que moins de 0,02 pourcent de la population américaine était touché par une maladie génétique, ces nouveaux résultats indiquent que cela concernerait, en fait, plus de 3 pourcents des Américains. Les résultats de cette étude ont été publiés, en juin 2015, dans l’American Journal of Human Genetics [2]. Ces recherches font partie de l’étude américaine à grande échelle ClinSeq, qui s’intéresse au rôle des gènes dans la santé [3].

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En étudiant les bases (A, T, C ou G) du génome d’environ 1000 volontaires a priori sans prédisposition génétique particulière, des chercheurs des NIH ont observé que plus de trente d’entre eux étaient, en fait, affectés par une maladie génétique.

Cette étude a été réalisée sur 951 volontaires âgés de 45 à 65 ans, âges pour lesquels les signes de la plupart des maladies génétiques devraient être évidents [4]. Bien que le communiqué de presse des NIH les décrive comme des candidats sains, l’article du American Journal of Human Genetics précise que ces candidats présentent de l’arthérosclérose mais n’ont, a priori, aucun historique personnel ou familial concernant d’autres pathologies [1,2]. L’exome, c’est-à-dire la partie du génome codant pour des protéines (soit 2 pourcents de la totalité du génome), a été séquencé pour chaque participant. Les chercheurs des NIH ont, par la suite, criblé plus de 100 000 variants génétiques : ils ont identifié des mutations dominantes potentiellement délétères chez 103 des volontaires de l’étude [1,2,5]. Parmi ceux-ci, 79 ont suivi des examens cliniques approfondis, et pour 34 d’entre eux, la pathologie prédite par leur génotype a été observée directement ou à travers les membres de leur famille. A titre d’exemple, les chercheurs ont identifié, dans le génome d’un des volontaires, une mutation connue pour entraîner une perte d’audition. Bien que ce patient ait affirmé n’avoir aucun problème de ce type, les tests auditifs menés au centre clinique des NIH ont prouvé qu’il souffrait bel et bien d’un trouble notable [4]. Les résultats obtenus pour 43 volontaires, dont le génotype suggère une pathologie mais pour lesquels le suivi médical a prouvé qu’ils étaient effectivement sains, est tout aussi fascinant. Par exemple, l’étude a révélé que l’un des candidats, dont l’intelligence était plus élevée que la moyenne, était porteur d’une mutation responsable du syndrome de Coffin-Siris, une maladie génétique entraînant un sévère retard mental [4].

Ces travaux ont permis d’estimer que plus de 3 pourcents de la population pourraient avoir une maladie génétique, alors que le chiffre avancé précédemment était de 0,02 pourcent [1]. Si la prévalence (nombre de cas par rapport à une population) des maladies génétiques a été sous-estimée, c’est parce que les chercheurs ont, jusqu’à maintenant, pris en compte principalement les cas pathologiques les plus sévères, mais rarement ceux présentant des symptômes plus légers, voire inexistants. Cela a également conduit à une surestimation de la sévérité des maladies génétiques. Ces différences symptomatiques peuvent s’expliquer par la combinaison avec d’autres variants dans le patrimoine génétique propre à chaque individu (interaction gène-gène) ou par des facteurs environnementaux [5]. L’intérêt d’identifier les cas bénins repose sur le fait qu’une même mutation peut affecter les membres d’une même famille avec différents degré de sévérité [1].

En conclusion, les résultats publiés laissent penser que l’analyse du génome pourrait améliorer les prédictions médicales et assurer une meilleure prise en charge. Avec la baisse du coût du séquençage génomique, il est probable que, dans le futur, chaque personne bénéficiera du séquençage de son génome, auquel les médecins pourront se référer afin d’assurer le suivi des patients : on parle alors de médecine de précision, ou personnalisée [5]. Cependant, il est primordial de garder en tête que l’évaluation de notre patrimoine génétique peut révéler une prédisposition, mais ne peut en aucun cas prévoir le niveau d’expression de cette prédisposition génétique.

Pour en savoir plus :
- [2] Johnston, J. J. et al., 2015. Individualized iterative phenotyping for genome-wide analysis of loss-of-function mutations. The American Journal of Human Genetics 96, 913-925. http://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(15)00150-0
- [3] “CLINSEQ : A Large-Scale Medical Sequencing Clinical Research Pilot Study”, National Human Genome Research Institute – 13/06/2014 (dernière mise à jour). http://www.genome.gov/ClinSeq/

Sources :
- [1] “NIH researchers pilot predictive medicine by studying healthy people’s DNA”, National Institutes of Health – 04/06/2015. http://www.nih.gov/news/health/jun2015/nhgri-04.htm
- [4] “NIH researchers sequence healthy volunteers’ DNA and find they aren’t so healthy after all”, pilot predictive medicine by studying healthy people’s DNA”, Ariana Eunjung Cha, The Washington Post - 04/06/2015. http://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2015/06/04/nih-researchers-sequence-healthy-volunteers-dna-and-find-they-arent-so-healthy-after-all/
- [5] “Why do healthy people have harmful mutations ?”, Ricki Lewis, Medical Xpress - 05/06/2015. http://medicalxpress.com/news/2015-06-healthy-people-mutations.html

Rédacteurs :
- Perrine Viargues, Attachée Scientifique Adjointe - Atlanta, deputy-univ@ambascience-usa.org
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