Une équipe franco-américaine de UC Irivine, CA résout le mécanisme cellulaire responsable des effets secondaires des antipsychotiques

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Les traitements des maladies psychiatriques ont beaucoup évolué ces dernières années, mais une catégorie, les antipsychotiques « typiques » constituent un des traitements principaux de ces pathologies, malgré ses effets secondaires parfois invalidants. Dans une étude publiée dans Neuron le 6 juillet 2016, des chercheurs de l’Unité Mixte Inserm-University of California Irvine, dirigée par Emiliana Borrelli, ont élucidé le mécanisme cellulaire à l’origine de ces effets indésirables.

Les antipsychotiques typiques aussi dits « de première génération » ou « classiques » sont encore majoritairement utilisés dans le traitement de psychoses tels que la schizophrénie, en cas de résistance au traitement par antipsychotiques de deuxième génération, dans les psychoses aiguës ou encore le syndrome de Tourette.

Cependant, bien qu’ils soulagent le patient, ces médicaments engendrent des effets indésirables qui, sur le long terme, peuvent se révéler particulièrement invalidants. Ce sont, par exemple, des troubles du mouvement, assimilables à ceux observés chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson (mouvements anormaux, rigidité, contractures musculaires involontaires). Trop pénibles pour certains patients, ils provoquent l’interruption du suivi du traitement malgré les bénéfices sur leur santé psychologique.

Au niveau moléculaire, les antipsychotiques classiques agissent en bloquant le récepteur de la dopamine de type D2 localisé sur les neurones du striatum, une région du cerveau impliquée dans les mouvements volontaires et la motivation. Or, depuis quelques années, les travaux menés par le laboratoire du Dr. Borrelli à l’Université de Californie à Irvine, et par d’autres instituts, montrent que la présence du récepteur n’est pas restreinte au striatum mais peut aussi être localisée à la surface d’autres populations neuronales, son activation aura donc des conséquences différentes selon l’endroit où il est exprimé.

Grâce à la création de plusieurs modèles de souris génétiquement modifiées dont le récepteur D2 a été enlevé spécifiquement dans certaines populations de neurones (anzalone e al., 2012), l’équipe du Professeur Borrelli a étudié les différentes fonctions du récepteur D2 dans le cerveau et a décrypté le mécanisme cellulaire à l’origine de ces effets indésirables des antipsychotiques classiques.

Dans un de ces modèles murins, l’équipe a empêché l’expression du récepteur D2 sur les interneurones cholinergiques, qui ne représentent qu’environ 1-2% des neurones du striatum. Karen Brami-Cherrier, chercheur post-doctorante, co-première auteure de l’étude, fait alors une découverte surprenante : ces souris transgéniques ne présentent plus de catalepsie (rigidité musculaire, immobilité de posture) lorsqu’elles sont traitées par des antipsychotiques. Autrement dit, sans le récepteur D2 de ces neurones spécifiques, ces souris ne souffrent plus des effets secondaires normalement engendrés par un traitement aux antipsychotiques. Pour mieux comprendre le lien entre les récepteurs D2 des interneurones cholinergiques et ces effets secondaires, les chercheurs ont utilisé différentes techniques d’imagerie et d’enregistrement d’activité des neurones. Grâce à celles-ci, ils ont constaté que cette ablation spécifique du récepteur D2 entrainait une diminution de la libération d’acétylcholine par ces interneurones cholinergiques. Sans cette acétylcholine, les neurones voisins ne sont plus activés ce qui empêche l’apparition de la catalepsie.

Lorsque les chercheurs traitent les souris avec un inhibiteur du récepteur à l’acétylcholine, ces dernières ne présentent alors plus de catalepsie lorsqu’elles reçoivent des antipsychotiques. Cette observation confirme les précédents résultats de l’équipe.
Ainsi, cette étude pourrait avoir des retombées cliniques importantes, tant pour la recherche de nouvelles molécules dans le traitement des psychoses sans effets indésirables, que pour la recherche sur la maladie de Parkinson dont les symptômes sont communs aux troubles moteurs induits par les antipsychotiques.

A propos de l’Unité Inserm 904 à l’Université de Californie Irvine

L’unité Inserm U904, dirigée par Emiliana Borrelli, intitulée « Contrôle épigénétique de la plasticité neuronale » a été créé en 2008 au sein de l’école de Médecine de l’University of California, Irvine (UCI) aux Etats-Unis. L’unité s’est associée au « Center for epigenetics and metabolism », centre lui-même fondé en 2011 et dirigé par Paolo Sassone-Corsi. Le partenariat entre l’INSERM et UCI, unique dans l’Ouest des Etats-Unis vise l’excellence dans la recherche et la formation de futures générations de chercheurs. L’unité, qui a apporté des contributions majeures dans la découverte de nouveaux mécanismes moléculaires et épigénétiques impliqués dans les maladies psychiatriques tels que la schizophrénie, oriente également ses recherches sur le métabolisme cellulaire et les régulations épigénétiques impliqués dans le cancer et au cours du rythme circadien. Ce projet de recherche commun international est d’autant plus important que UCI, nouveau pôle de recherche très attractif pour les chercheurs, est en pleine expansion. L’Université prévoit un recrutement de 500 nouveaux chercheurs.

Rédactrices :
- Karen Brami-Cherrier, PhD au Borrelli Lab, Department of Microbiology and Molecular Genetics, UC Irvine
- Gabrielle Mérite, Attachée adjointe pour la Science et la Technologie, Los Angeles, deputy-sdv.la@ambascience-usa.org