Une nouvelle piste pour le traitement des maladies auto-immunes découverte au "La Jolla Institute for Allergy and Immunology"

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Des chercheurs du "La Jolla Institute for Allergy and Immunology" (LJI - anciennement LIAI- à La Jolla, CA) viennent de publier dans la revue "Science Signaling" du 30 septembre 2014 un article intéressant sur SLAT, une protéine impliquée dans la signalisation calcique dans les lymphocytes T [1]. Dans ce papier, l’équipe du Dr Altman décrit les interactions entre cette protéine et le récepteur à l’IP3 de type 1 (IP3R1). Les chercheurs ont également développé des peptides bloquant l’interaction SLAT-IP3R1, ce qui laisse entrevoir la mise au point de nouveaux traitements immunosuppresseurs.


La Jolla Institute for Allergy and Immunology (LJI) à La Jolla, CA
Crédits : MS&T


La modulation de la concentration intracellulaire du calcium (Ca2+) est un phénomène essentiel partagé par l’ensemble des cellules et systèmes biologiques et régule de nombreuses fonctions cellulaires. La signalisation calcique joue un rôle crucial dans le développement des réponses immunitaires puisqu’elle régule de nombreux aspects de la biologie des lymphocytes T tels que le développement, la différenciation, l’activation ainsi que leurs fonctions effectrices [2]. De fait, la concentration intracellulaire du Ca2+ est finement régulée et de nombreux acteurs cellulaires participent à ce phénomène. Une dérégulation des réponses calciques dans les lymphocytes T a pu être associée aux processus physiopathologiques de plusieurs maladies auto-immunes et inflammatoires. Il est donc crucial de caractériser finement les évènements moléculaires impliqués dans cette voie de signalisation [3].

SLAT, un nouveau régulateur de l’activité du récepteur a l’IP3 de type 1

La protéine SLAT (acronyme de SWAP-70-like adapter of T cells) a été découverte en 2003 au cours d’un crible visant à identifier des gènes impliqués dans la différenciation d’une sous-population de lymphocytes, les cellules Th2 [4]. Cette protéine est codée par le gène Def6. Les rôles de SLAT dans l’activation des lymphocytes T et dans le développement de réponses immunitaires ont été étudiés de manière extensive au sein du laboratoire du Dr Amnon Altman. Son équipe a montré que dans les souris "knock-out" (déficience en SLAT), les réponses immunitaires de type Th1 et Th2 (et plus tard Th17) sont altérées, et que ceci est lié à un défaut du relargage du calcium provenant des réserves intracellulaires [5] .

Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Science Signaling, C. Fos et al. ont montré que la protéine SLAT interagit avec l’IP3R1, un récepteur exprimé à la surface du réticulum endoplasmique qui participe au relargage des stocks intracellulaires de calcium dans le cytosol. Les chercheurs californiens ont pu caractériser les modalités de l’interaction entre les deux partenaires en réalisant des tests biochimiques (immunoprécipitations, "GST pulldow", etc). Ils ont ainsi montré que l’interaction entre SLAT et l’IP3R1 est directe et se produit rapidement (en quelques minutes) après l’engagement du récepteur à l’antigène (TCR, "T Cell Receptor") à la surface de la cellule. Ils ont également pu définir les domaines structurels de chacune des protéines impliquées dans l’interaction : sur la protéine SLAT, les domaines "EF-hand" (un domaine qui se lie traditionnellement au calcium) et PH ("Pleckstrin Homology") participent à l’interaction. Sur l’IP3R1, grande protéine d’environ 2700 acides aminés, une région hautement conservée entre les trois isoformes d’IP3Rs de 18 amino-acides a pu être délimitée et identifiée comme cruciale pour l’interaction avec SLAT. En outre, l’équipe du Dr Altman a réussi à concevoir des peptides inhibiteurs perméables (diffusant librement au travers de la membrane plasmique) capables de bloquer l’interaction entre SLAT et l’IP3R1.

Cette stratégie a permis aux chercheurs de démontrer que l’interaction de SLAT avec l’IP3R1 régule les flux calciques dans les lymphocytes T ainsi que certains paramètres de l’activation lymphocytaire T tels que l’activation du facteur de transcription NFAT et la production d’IFNg.

SLAT, nouvelle cible thérapeutique de la voie calcique dans les lymphocytes T

Le mécanisme par lequel SLAT régule l’activité de l’IP3R1 reste encore à déterminer. Il semble cependant que la protéine SLAT représente une nouvelle cible thérapeutique potentielle de la voie calcique dans les lymphocytes T.

Dans les lymphocytes T, le dérèglement de la voie de signalisation calcique est impliqué dans la pathogenèse de maladies auto-immunes et inflammatoires [3, 6]. D’ailleurs, le laboratoire du Dr Amnon Altman a récemment mis en évidence l’implication de SLAT dans le développement de la sclérose en plaque (dans un modèle murin appelé EAE, "Experimental Autoimmune Encephalomyelitis") [7]. Majoritairement exprimé dans les lymphocytes T et agissant spécifiquement sur la voie de signalisation calcique, SLAT semble représenter une cible thérapeutique particulièrement intéressante dans le traitement de maladies auto-immunes contrôlées par les lymphocytes T. Des traitements ciblant SLAT pourraient se substituer aux immunosuppresseurs classiques, Cyclosporine A et FK506, utilisés actuellement dans le traitement des formes aigues des maladies auto-immunes et inflammatoires (telles que l’arthrite rhumatoïde, le psoriasis ou la colite ulcéreuse) et dans la prévention du rejet de greffe. En effet, ces deux molécules ciblent la calcineurine dont l’expression est ubiquitaire ; leur utilisation thérapeutique peut donc également entrainer des effets indésirables à long terme.


La Jolla Institute for Allergy and Immunology (LJI) à La Jolla, CA
Crédits : MS&T


A propos du "La Jolla Institute for Allergy and Immunology" (LJI) à La Jolla, CA

Fondé en 1988, le LJI est un institut de recherche biomédicale à but non lucratif dont les activités de recherche sont centrées sur la compréhension des réponses immunitaires impliquées dans les maladies infectieuses, les maladies auto-immunes mais également le cancer. Les missions de cet institut de recherche prestigieux sont - de faire avancer les connaissances afin de prévenir et - d’offrir des traitements pour les pathologies liées au système immunitaire.

Le Dr Amnon Altman est Directeur des Affaires Scientifiques du LJI ; il dirige également la Division Biologie Cellulaire de l’institut. Depuis 30 ans, avec l’aide de ses collaborateurs (dont de nombreux post-doctorants français), il tente de décrypter les évènements moléculaires qui surviennent au cours de l’activation lymphocytaire T. Il a participé à l’identification et la caractérisation de nombreuses molécules de signalisation impliquées dans l’activation et la transduction du signal.

Sources :


- [1] Fos, C., Becart, S., Balancio, A. J., Boehning, D. and Altman, A. (2014) Association of the EF-hand and PH domains of the guanine nucleotide exchange factor SLAT with IP3 receptor 1 promotes Ca2+ signaling in T cells. Science signaling. 7, ra93
- [2] Lewis, R. S. (2001) Calcium signaling mechanisms in T lymphocytes. Annu Rev Immunol. 19, 497-521
- [3] Feske, S. (2007) Calcium signalling in lymphocyte activation and disease. Nat Rev Immunol. 7, 690-702
- [4] Tanaka, Y., Bi, K., Kitamura, R., Hong, S., Altman, Y., Matsumoto, A., Tabata, H., Lebedeva, S., Bushway, P. J. and Altman, A. (2003) SWAP-70-like adapter of T cells, an adapter protein that regulates early TCR-initiated signaling in Th2 lineage cells. Immunity. 18, 403-414
- [5] Becart, S., Charvet, C., Canonigo Balancio, A. J., De Trez, C., Tanaka, Y., Duan, W., Ware, C., Croft, M. and Altman, A. (2007) SLAT regulates Th1 and Th2 inflammatory responses by controlling Ca2+/NFAT signaling. J Clin Invest. 117, 2164-2175
- [6] Izquierdo, J. H., Bonilla-Abadia, F., Canas, C. A. and Tobon, G. J. (2014) Calcium, channels, intracellular signaling and autoimmunity. Reumatologia clinica. 10, 43-47
- [7] Canonigo-Balancio, A. J., Fos, C., Prod’homme, T., Becart, S. and Altman, A. (2009) SLAT/Def6 plays a critical role in the development of Th17 cell-mediated experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of immunology. 183, 7259-7267

Pour en savoir plus, contacts :

La Jolla Institute For Allergy and Immunology, site officiel : http://www.liai.org/
Code brève
ADIT : 77048

Rédacteurs :


- Camille Fos, Chercheur post-doctorante LJI, cfos@liai.org ;
- Fabien Agenes, Attaché Scientifique - Los Angeles, fabien.agenes@ambascience-usa.org ;
- Retrouvez toutes nos activités sur le site du Consulat général de France à los Angeles - http://www.consulfrance-losangeles.org/spip.php?rubrique241 ;
- Retrouvez toutes nos activités sur le site de la MST de l’Ambassade de France aux Etats-Unis : http://france-science.org.

Voir en ligne : http://www.bulletins-electroniques….